Long-term neurogenesis after stroke in the adult rat brain

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Stroke är en av de ledande dödsorsakerna i västvärlden och det finns idag ingen behandling för funktionell återställning. Efter stroke ökar den striatala neurogenesen och de nybildade neuroblasterna vandrar mot det skadade området. Denna respons har ansetts vara av akut och övergående art. I denna avhandling har en modell av experimentell stroke använts (2 h of middle cerebral artery occlusion, MCAO) för att studera tre aspekter av den stroke-inducerade neurogenesen: 1) de långtida effekterna som stroke har på den striatala neurogenesen, 2) relationen mellan angiogenes och neurogenes, samt vaskulaturens inbladning neuroblasternas migration, och 3) de effekter som nervväxtfaktorn GDNF har på striatal neurogenes. Efter 2 h av MCAO ökade den striatala neurogenesen inom en vecka efter stroke, och fortsatte att vara uppreglerad under flera månader. Genom att märka in de nybildade cellerna med tymidin-analogen BrdU upptäcktes det att neuroblaster som fötts både tidigt och sent efter stroke var kapabla att bilda mogna nervceller, och att vissa av de celler som fötts tidigt efter stroke överlevde i 4 månader efter insulten. Dessa fynd visar på en mycket långtida neurogenes efter stroke. Celldelning i subventrikulära zone (SVZ) upptäcktes 4 dagar efter MCAO, och volymen av SVZ ökade, och fortsatte att vara expanderad under flera månader efter stroke. Den ipsilaterala SVZ bildade fler och större s.k. neurosfärer än den contralaterala sidan flera veckor efter skadan. Således inducerar stroke långtida förändringar i stamcellsnichen i SVZ. Densiteten av blodkärl uppskattades efter MCAO i både SVZ och i striatum strax utanför. Kärldensiteten i SVZ förändrades inte på lång sikt, men ökade i den mest dorsala delen av striatum flera månader efter stroke. Låggradig angiogenes upptäcktes också i detta område tidigt efter MCAO. De nybildade nervcellerna i detta område återfanns mycket nära blodkärlen. Efter att ha blockerat cellsignaleringen genom SDF-1?/CXCR4, en signalering som visats vara involverad i cellmigration, vandrade de nybildade nervcellerna i mindre utsträckning. Dessa fynd visar att de neuroblaster som bildats efter stroke vandrar, i nära association med blodkärlen, genom ett område med ökad kärldensitet och övergående angiogenes. När GDNF sprutades in i striatum direkt efter MCAO ökade mRNA-nivåerna av GDNF receptorn GFR?1 i SVZ, liksom celldelningen. När GDNF sprutades in senare överlevde de nervceller som bildats efter stroke längre. Resultaten i denna avhandling visar på en fortgående, långtida nervcellsnybildning efter stroke. Stamcellsnichen i SVZ förändras på lång sikt, liksom den striatala vaskulariseringen. De nybildade nervcellerna vandrar genom ett område med ökad kärldensitet, i nära association med blodkärlen. GDNF ökar den striatala neurogenesen efter stroke och ökar den överlevnaden av de nybildade cellerna. Genom att hitta nya sätt att öka vaskulariseringen, samt förbättra överlevnaden och mognaden av de nya nervcellerna skulle man kunna hitta nya behandlingar för patienter som drabbats av stroke.