Improving outcomes in patients with coronary heart disease using national registers and platelet function testing

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Hjärt och kärlsjukdomar utgör idag den vanligaste orsaken till död världen över. I denna avhandling studerades patienter med hjärt-kärlsjukdom inom svenska register för att analysera betydelsen av olika komponenter av behandlingen vid hjärt-kärlsjukdom. Komponenter som utvärderades var tid till primär perkutan (endovaskulär) kranskärlsintervention (PCI), dvs ballongvidgning av kranskärl med eller utan implantation av kärlprotes (stent), och olika strategier för hämning av blodproppsbildning (trombocythämning och antikoagulation) i anslutning till PCI. De metoder som använts i avhandlingen är studier inom olika register samt design av en randomiserad klinisk prövning inom ramarna för ett register. Det huvudsakliga registret som använts inom avhandlingsarbetet är det nationsövergripande kvalitetsregistret SWEDEHEART. I detta ingår samtliga patienter som vårdas på hjärtintensivvårdsavdelning eller genomgår PCI i Sverige. I de första arbetet analyserades förbehandling (pre-hospitalt) med läkemedlet clopidogrel jämfört med behandling först i anslutning till PCI vid hjärtinfarkt med ST-höjning på EKG (STEMI). Clopidogrel är ett s k trombocythämmande läkemedel som påverkar kroppens blodplättar och därmed förmågan att bilda blodproppar. Det vetenskapliga underlaget för prehospital behandling är att åstadkomma så tidig trombocythämning som möjligt för att optimera förhållanden vid PCI. Nackdelen med detta förfarande är risken för blödning med kraftigt blodförtunnande behandling, speciellt när diagnosen akut hjärtinfarkt inte är helt säkerställd. Studien utgjorde den största registeranalysen av denna frågeställning, och visade att pre-hospital behandling med clopidogrel minskade risken för död och hjärtinfarkt jämfört med behandling först vid PCI. I det andra arbetet studerades en fruktad komplikation vid PCI-behandling, s k stenttrombos. De stentar som implanteras i kranskärlen efter en ballongvidning kan potentiellt stängas igen pga blodproppsbildning, framförallt under den första tiden efter PCI. Detta innbär att potent trombocythämmande behandling bör ges till samtliga patienter som erhåller stentar. Även om stenttrombos minskat betydligt på senare år är dödligheten vid akut stenttrombos hög. Flera patienter som fått PCI-behandling drabbas även av förnyade hjärtinfarkter i andra kärlområden som inte är stentade. I arbete II, erbjöds patienter delta i en studie där deras trombocytfunktion mättes, i hopp om att hitta kliniskt användbara tröskelvärden i trombocytfunktion där risk för stenttrombos/hjärtinfarkt ökar påtagligt. Ett samband mellan dålig hämning av trombocyter och risk för stenttrombos eller annan hjärtinfarkt förelåg, men något tröskelvärde med tillräcklig grad av känslighet och precision för att möjliggöra tillämpning i klinisk vardag kunde ej identifieras. I det tredje arbetet analyserades trombocytfunktionen hos patienter med STEMI med täta intervall det första dygnet. Sammanlagt studerades 5 olika trombocythämmande behandlingsstrategier. Effekten av trombocythämmande läkemedel var markant långsammare hos patienter med akut hjärtinfarkt jämfört med tidigare studier på friskare patienter, och var långsammare med clopidogrel än den nyare generationen av trombocythämmare (prasugrel eller ticagrelor). Hos patienter som tidigare fått clopidogrel pre-hospitalt, medförde ytterligare en dos av läkemedelena prasugrel eller ticagrelor ingen extra sänkning av trombocytfunktionen. I det fjärde arbetet studerades effekten av pre-hospital behandling med det trombocythämmande läkemedelet ticagrelor. Detta farmaka har i tidigare randomiserade studier visat på bättre effekt än clopidogrel men även mer blödningsbiverkningar. Syftet med studien var, i likhet med arbete I, att jämföra pre-hospital behandling med behandling på sjukhuset. Förbehandling med ticagrelor vid STEMI har analyserats i en tidigare randomiserad studie där man såg mindre incidens av stenttrombos men en trend till ökad dödlighet med ticagrelor. Data från arbete IV påvisade inga skillnader i dödlighet med förbehandling. I en av 3 statistiska modeller sågs en minskad risk för ny hjärtinfarkt. Resultaten antyder att förbehandling med ticagrelor förefaller tryggt hos patienter med akut hjärtinfarkt som genomgår ballongvidning. I det femte arbetet studerades sambandet mellan tid från första medicinska kontakt till PCI och överlevnad vid STEMI. Arbete V, som utgör den största publicerade studien av denna frågeställning i dagsläget, visade att varje 30 min fördröjning efter en timme från första medicinska kontakt var associerad med ökad dödlighet. Effekten kunde delvis förklaras av att tidsfördröjning över en timme från första medicinska kontakt var associerat med ökad risk för uttalad hjärtsvikt. I det sista arbetet designades en randomiserad studie inom ramarna för ett register, s.k. register based randomized clinical trial (RRCT). Studien som heter, VALIDATE-studien, kommer prospektivt att inkludera 6000 patienter med hjärtinfarkt. Syftet med studien är att jämföra två intravenösa blodförtunnande läkemedel som ges i samband med PCI - vanligt heparin och trombinhämmaren bivalirudin. Båda preparaten används idag men jämförande studier mellan dessa har visat på olika resultat pga olika studiedesign. Studien utnyttjar nationella register för inklusion, randomisering och insamling av baslinjevariabler vilket reducerar den nödvändiga budgeten från åtskilliga 100-tals miljoner kronor till drygt 15 miljoner kr. I arbete VI beskrivs designen av studien med avseende på powerberäkning, inklusionskriterier, exklusionskriterier, utfallsmått, statistiska metoder och övriga delar av protokollet. VALIDATE-studien pågår för närvarande och är nu mer än halvvägs igenom med över 3000 inkluderade patienter.