Extracellular Matrix Remodelling-Proteoglycan and collagen turnover in arthritis

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Artrit karakteriseras av svullnad och värk i leder, ledförstöring och bindvävsförstoring. Denna binvävsförstoring kallas för Pannus och är en förtjockning av det normalt förekommande synovial membranet i en led. Normalt är synovial membranets uppgift att ge näring åt det intilliggande brosket som inte självt har någon blodförsörjning. Synovial membranet innehåller också ett flertal olika celler däribland en typ som kallas synoviocyter. Dessa är speciellt viktiga eftersom de normalt kan jämnställas med kommunens underhållsdivision och står dämed för den kontinuerliga produktionen och reparationen av bindväven. I det normala synovial membranet finns också celler som oskadliggör främmande ämnen sk. inflammatoriska celler. Dessa celler finns i flera typer bland annat makrofager och neutrofiler. Förstörelsen av leden består också i att brosket försvinner genom att i huvudsak 2 molekyler minskar. Av dessa är kollagenet en, som dessutom är kroppens vanligaste molkyl, den andra är en molekyl vid namn proteoglykan. En proteoglykan består av en protein del och till den är det fäst sockerkedjor (se figurer i sektionen om proteoglykaner). Proteoglykaner binder upp vattten och ger därmed den vävnad de sitter i en stötdämpande förmåga. Försvinner då denna molekyl ur vävnaden kommer den att bli stel och mindre elastisk. En användbar djurmodell för att studera hur pannusvävnaden och brosket påverkar varandra är i en "air pouch model" på råtta, där ett höftledsbrosk, från en donator råtta, insvept i bomull opereras in i en luftficka på en mottagar råtta (papper I och II). Modellen ger oss en möjlighet att studera dels förtviningen av brosket och dels uppbyggnaden av pannus. Med denna modell har vi visat att lever cellerna i brosket blir inflammationen mer uttdragen och det tar längre tid att bygga upp ett pannus. Planterar man bara in bomull försvinner inflammationen mycket fort och pannusen bildas mycket snabbt. Den första molekyl som dyker upp är en stor proteoglykan vid namn versican. Föseningen av pannusbildningen kan bero på att dels antalet celler skiljer och dels vilken typ av celler som finns närvarende vid en viss tid. Där vi bara har bomull finns det färre inflammatoriska celler men flera fibroblaster. Dessa fibroblaster kan ändra sig till att bli en mer aggresiv typ av cell, myofibroblast, som producerar mycket mer binväv (papper I). Eftersom det inplanterade brosket går sönder, försvinner komponenter från det ut till omgivningen. Dessa komponenter kan i sin tur leda till att inflammationen underhålls och pannusbildningen tar längre tid. Resultaten i papper II tyder på att aggrekan (vanligaste molekylen i brosk) är den troligaste komponenten för denna försening. För att studera vad som händer i en normal led där det redan finns vävnad har vi använt oss av en annan djurmodell där vi gett råttan artrit direkt i leden (papper iii). Vad vi då fann var att aggrekan lägger ut som i den tidigare modellen och att det även här bildas ett pannus. En av de första molekylerna som dyker upp är även här en versikan. Den stora skillnaden melllan modellerna, förutom att den sanaste sker i leden där artriten faktiskt sker, är att här förändrar sig även brosket över tid. Förändringarna i både brosket och i pannusen finns kvar även efter 56 dagar. För att ytterliggare förstå synoviocyternas betylesen vid pannusbilning togs humana prover från artritpatienter (papper iv). Dessa cellprover odlades upp och undersöktes dels på kromosom innehåll och dels på hur mycket proteoglykaner de producerar. Det visade sig att de celler som har 3 kromosomer (trisomi) av kromosom 7 (istället för 2) gör 4 gånger så mycket versican som de celler som har normal uppsättning kromosomer. På samma kromosom sitter också genen för 2 cytkiner (tillväxtfaktorer). Mängden av dessa båda är också ökad vid trisomi 7. Detta leder troligen till den sedda versikan ökningen.