Identification and Characterization of Stem Cells in Preleukemia and Leukemia

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Dagligen produceras hos en vuxen människa det helt otroliga antalet av 300 miljarder (300.000.000.000) blodkroppar. De flesta är röda blodkroppar som ansvarar för att transportera syre från lungorna till alla celler i kroppen samt koldioxid i andra riktningen. Vidare finns olika sorters vita blodkroppar som skyddar oss från infektioner samt blodplättar (eller trombocyter) som har till uppgift att stoppa blödningar. De blodbildande stamcellerna i benmärgen är genom hela livet ansvariga för denna enorma produktion och detta klarar de av tack vare två viktiga egenskaper kallade ”självförnyelse” och ”multilinje-differentiering”. Självförnyelse betyder att de kopierar sig själva vilket gör att de klarar sin uppgift hela livet och multilinje-differentiering innebär att varje stamcell ger upphov till alla de olika mogna celltyperna i blodet. De senaste åren har man funnit att flera cancersjukdomar och leukemier (”blodcancer”) också har sällsynta stamceller som tycks vara ansvariga för att cancertumören eller leukemin tillväxer. Dessa cancer- eller leukemi-stamceller har delvis samma (men eventuellt ökada) egenskaper som de normala stamcellerna, fr a självförnyelseförmåga medan däremot multilinje-differentieringen ofta är defekt. Detta innebär att tumör- eller leukemisjukdomen kan tillväxa snabbt och okontrollerat men bildar inte mogna funktionsdugliga celler. Dessutom vet man att dessa elakartade stamceller (liksom normala stamceller) kan skydda sig från yttre påverkan, t ex har cellgifter (cytostatika) sämre effekt på stamceller (genom att de pumpar ut cytostatika-drogen från cellen) än andra celler, vilket i sin tur innebär att leukemistamceller kan ge upphov till återfall av sjukdomen efter cellgiftsbehandling. I denna avhandling studeras stamcellerna vid olika elakartade sjukdomar i blodsystemet varav en klassisk leukemi-sjukdom kallad akut lymfatisk leukemi (ALL) i delarbete III. I delarbete I och II studeras s k myelodysplastiska syndrom (MDS) med olika kromosomavvikelser (5q- respektive trisomi 8). MDS är en s k pre-leukemi vilket innebär att sjukdomen i många fall utvecklas till leukemi. Polycytemia vera (PCV), som studeras i delarbete IV, kan också betraktas som en pre-leukemi eftersom 5-10% utvecklar akut leukemi inom lopper av 10-15 år. I delarbetena I, II och IV presenteras data som tyder på att MDS och PCV uppkommer i en normal blodbildande stamcell och att denna omvandlade (transformerade) elakartade stamcell är den som upprätthåller sjukdomen och som möjligen förklarar varför dessa sjukdomar är ytterst svåra att bota. I delarbete III undersöks två undergrupper av sjukdomen ALL hos barn, karakteriserade av olika kromosomförändringar, nämligen de som har Philadelphia-kromosom (Ph+) respektive de som har en s k translokation (förflyttning) av material mellan kromosom 12 och 21 [t(12;21)]. Våra fynd visar att Ph+ ALL uppkommer i en stamcell medan t(12;21) ALL tycks uppkomma i en mera mogen s k B lymfocyt. Eftersom t(12;21) ALL oftast botas genom enbart cellgiftsbehandling medan både MDS, PCV och Ph+ ALL måste behandlas med s k allogen (från annan person) stamcellstransplantation för att leda till bot, kan det finnas ett samband mellan om sjukdomarna uppkommer i en stamcell eller inte, i förhållande till hur svåra de är att bota. Man kan spekulera i om det i så fall skulle vara stamcellsegenskaperna som ligger till grund för denna skillnad. I vilket fall som helst så är detta sannolikt enbart en faktor av betydelse för svårigheten att bota dessa sjukdomar men våra data kan leda till att man kan studera uppkomsten av leukemier och cancersjukdomar närmare och på sikt kan detta i sin tur leda till en bättre förståelse av cancerbiologi och förhoppningsvis till bättre behandlingsmetoder för cancer.