Stress-related peptides in suicide attempters

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Det är välkänt att patienter som har gjort ett suicidförsök löper en ökad risk att i framtiden ta sitt liv. I de flesta fall görs suicidförsök av individer som på något sätt är utsatta för stress. Stress kan orsakas av en psykisk eller fysisk sjukdom. Psykosociala faktorer, såsom en skilsmässa eller en annan ohållbar situation i hemmet eller på arbetet, kan också förorsaka stress. Andra exempel på s k stressorer är akut alkoholintoxikation och drogpåverkan. Framförallt görs självmordsförsök av individer som är särskilt sårbara för stress. Hur sårbar en individ är beror bl a på biologiska faktorer såsom t ex genetik, på individens temperament och på individens sätt att hantera besvärliga situationer. De upplevelser som individen har haft och den miljö hon/han lever i är också av betydelse för hans/hennes sårbarhet. En biologisk faktor av betydelse för en individs sårbarhet är ett dåligt fungerande serotonergt system. Framförallt har man funnit samband mellan allvarliga självmordsförsök och låga nivåer av den serotonerga markören 5-HIAA i ryggmärgsvätskan (CSF). Avsikten med denna avhandling var att finna ökad kunskap om suicidalt beteende genom att studera stressrelaterade biologiska mekanismer hos individer som nyss gjort ett självmordsförsök. Jag studerade ett antal peptider ("små proteiner") och deras samband med suicidalt beteende, diagnos och temperament. Dessutom gjordes en uppföljningsstudie efter cirka ett halvår. De peptider som jag undersökte är kopplade till kroppens biologiska svar på stress i det så kallade stress-systemet. Stress-systemet består dels av det sympatiska nervsystemet, dels av hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA-axeln) (Figur 1 och 2). Det sympatiska nervsystemet aktiveras vid behov av flykt eller försvar, varvid bl a noradrenalin och adrenalin utsöndras till blodet. HPA-axeln aktiveras bl a för att producera kortisol som mobiliserar kroppens energiresurser och påverkar immunförsvaret. Aktivering av HPA-axeln påverkar även beteendet. Individen får minskad sexuell lust, minskad aptit, ökad ångest och sämre sömn. HPA-axeln När en individ upplever stress aktiveras hjärnans "relä-stationer" amygdala och hippocampus. Därifrån skickas signaler vidare till hypotalamus ("Hypothalamus") vilken ökar sin utsöndring av peptiden CRH. CRH stimulerar sedan hypofysen ("Pituitary") till att frisätta peptiden ACTH till blodet. När ACTH når binjurarna ("Adrenal") frisätts slutligen kortisol. Vid för höga kortisolkoncentrationer i blodet kan kortisol "stänga av" HPA-axeln, s k negativ återkoppling. En metod att undersöka en individs förmåga till negativ återkoppling är dexametason-suppressionstestet (DST). Vid DST får personen som ska undersökas inta en tablett med dexametason. Dålig förmåga till negativ återkoppling har personer som därefter har kvarstående höga halter av kroppseget kortisol i blodet. I avhandlingen benämns dessa personer som "nonsuppressors". Tidigare har man konstaterat att bl a patienter med så kallad egentlig depression ofta har en patologiskt ökad aktivitet av HPA-axeln och nedsatt förmåga till negativ återkoppling. Det finns även studier som tyder på att vissa patienter med suicidalt beteende kan ha en ökad aktivitet och dålig reglering av HPA-axeln. Dessa studier är dock inte entydiga. Studie 1 I den första studien undersöktes DSIP, en peptid som man förmodar kan förbättra sömnen. Det finns även undersökningar som tyder på att DSIP skulle kunna bromsa aktiveringen av HPA-axeln. Trettiofyra patienter, som nyligen gjort ett självmordsförsök, studerades och jämfördes med friska försökspersoner av samma kön och ålder som patienterna. Patienterna hade olika diagnoser: 12 patienter hade en egentlig depression, 10 patienter hade en icke-specificerad depression och 12 patienter hade en anpassningsstörning. DSIP och kortisol mättes i blodet i samband med att DST utfördes. Som förväntat hade patienterna förhöjda kortisolnivåer och i större utsträckning nedsatt förmåga till negativ återkoppling än de friska försökspersonerna. Dessutom hade de förhöjda halter av DSIP. Särskilt höga DSIP-nivåer konstaterades hos de patienter som hade egentlig depression samt hos de patienter som även tidigare gjort självmordsförsök. Detta var oväntat, eftersom tidigare studier visat låga DSIP-nivåer hos patienter med egentlig depression utan konstaterat suicidalt beteende. Fyndet leder därför till nya frågeställningar. Är DSIP på något sätt kopplat till suicidaliteten i sig? Är det så att förhöjda DSIP nivåer beror på kronisk eller upprepad stress, d v s samma sorts stress som kan leda till suidicialt beteende? Studie 2 I den andra studien undersöktes peptiderna CRH, b-endorfin och NPY i plasma i samband med DST hos 36 patienter som nyligen gjort ett självmordsförsök samt hos ålders- och könsmatchade kontrollpersoner. b-endorfin utsöndras samtidigt som ACTH från hypofysen och är en biprodukt vid aktivering av HPA-axeln. NPY i plasma är en markör för sympatisk aktivering och utsöndras framför allt vid större fysisk ansträngning eller stress. CRH och NPY var lägre hos patienterna än hos kontrollerna. b-endorfin skiljde sig inte mellan patienter och kontroller. NPY var särskilt lågt hos patienter med tidigare självmordsförsök. Det framkom ingen skillnad i CRH, b-endorfin eller NPY mellan patienter med olika diagnos. I andra studier har höga NPY- och CRH-värden i plasma hittats hos patienter med egentlig depression. Det har man satt i samband med den ökade belastningen på stress-systemet hos deprimerade patienter. Eftersom vi i studie 1 konstaterat en ökad aktivitet i HPA-axeln hos suicidala patienter hade vi även väntat oss förhöjda NPY- och CRH-nivåer i plasma hos dem. Våra resultat gick stick i stäv med det förväntade och de tyder på att suicidala patienter har ett stress-system som är annorlunda påverkat än t ex hos icke-suicidala patienter med egentlig depression. Studie 3 En förklaring till avvikelser i stressystemet hos suicidala patienter skulle kunna vara att bestående egenskaper, såsom personlighet och temperament, har samband med hur det biologiska stress-systemet fungerar. Robert Cloninger, en välkänd forskare på temperament och personlighet, menar att amygdala, hippocampus och andra delar av det limbiska systemet är av betydelse för temperament och personlighet. Eftersom amygdala och hippocampus även reglerar de biologiska stress-systemen skulle man kunna förvänta sig samband mellan personlighet och stressrelaterade peptider. Avsikten med studie 3 var att undersöka detta. Både patienternas och de friska kontrollernas temperament skattades med hjälp av självskattningsskalor (MNT, KSP, EPQ-I). Dessa skalor är väletablerade inom psykiatrisk forskning. I den första delen av studien konstaterade vi att de suicidala patienterna hade ett annorlunda temperament än de friska kontrollerna. Vi såg bl a att patienterna hade ökad ångestbenägenhet, var mer neurotiska och var mer psykasteniska (lätt uttröttbara, står i motsatsförhållande till "validitet", se nedan) än kontrollerna. De var även mer misstänksamma, tillbakadragna, lättirriterade och benägna att reagera med indirekt aggression, jämfört med kontrollerna. Dessa fynd stämmer väl överens med fynd som andra forskargrupper gjort tidigare. I andra delen av studien studerade vi sambanden mellan temperament och peptidnivåerna i plasma. Vi fann endast några få signifikanta sådana samband. Vi fann bl a signifikanta samband mellan höga kortisolvärden och validitet (psykisk energi och självförtroende), extraversion (behov av intensiv stimulering) och verbal aggression hos kontrollerna. Hos kontrollerna fann vi även ett signifikant samband mellan låga kortisolvärden och hämmad aggression, samt ett signifikant samband mellan DSIP och impulsivitet. Däremot såg vi inga signifikanta samband mellan å ena sidan kortisol- eller DSIP-nivåerna och å andra sidan temperament hos patienterna. Dessutom fann vi att lättirriterade och psykasteniska patienter hade höga NPY-värden medan psykasteniska eller lättirriterade kontroller hade låga NPY-värden. Vår förklaring till att vi fann så få signifikanta fynd var att peptid- och kortisolkoncentrationerna i blodet troligen är mer relaterade till akut depressivitet och stress än till temperamentsdrag hos patienterna. NPY fynden tyder dock på ett samband mellan stresstolerans och NPY i plasma. Studie 4 I denna studie undersöktes samband mellan temperament och peptidkoncentrationer i CSF. Förutom de peptider som studerades i studie 1-3 undersöktes i denna studie även gamma-melanocyt-stimulerande hormon (g2-MSH), somatostatin och peptid YY. Liksom b-endorfin utsöndras g2-MSH från hypofysen. Somatostatin finns i stora delar av hjärnan och har där en rad olika funktioner. Tidigare har samband mellan låga nivåer av somatostatin i CSF och ökad HPA-axel-aktivitet konstaterats. NPY i CSF är inte en markör på noradrenerg aktivitet, då NPY finns i en rad olika typer av neuron. NPY i det centrala nervsystemet påverkar dygnsrytmen och födointaget samt har ångestlindrande egenskaper. Det finns även studier som tyder på att NPY medverkar vid regleringen av HPA-axeln. Peptid YY liknar NPY och har liknande effekter. Resultaten visade inte några signifikanta samband utom då det gällde g2-MSH, som hade en positiv korrelation till psykoticism och impulsivitet. Psykoticism mäter benägenheten att reagera på ett psykosliknande sätt. Psykoticism anses även avspegla stressbenägenhet. Studie 5 I en tidigare studie på patienter som nyligen gjort ett självmordsförsök, fann vår forskningsgrupp lägst somatostatin- och CRH-nivåer i CSF hos patienter med egentlig depression. Avsikten med studie 5 var att se om CRH- och somatostatin-nivåerna i CSF förändras efter en tid. Somatostatin och CRH mättes hos 16 patienter med olika diagnoser någon vecka efter ett självmordsförsök samt efter cirka ett halvår. Deras suicidalitet och depressivitet skattades av den behandlande psykiatern med hjälp av två olika skalor: Suicide Assessment Scale (SAS) respektive Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Vi fann att CRH och somatostatin korrelerade med varandra strax efter självmordsförsöket men inte vid uppföljningen ett halvår senare. Vidare såg vi vid uppföljningen att somatostatin ökat medan CRH förblivit oförändrat (lågt). Då skattades patienterna även som mindre suicidala och mindre depressiva än strax efter självmordsförsöket. Vi hade inga egna friska kontroller, men hade möjlighet att göra en ungefärlig jämförelse med en frisk kontrollgrupp, utan känd psykisk sjukdom, som en annan forskningsgrupp tidigare studerat. I jämförelse med dessa var både CRH- och somatostatinvärdena låga strax efter självmordsförsöket. Somatostatinfyndet var förväntat och i enighet med de man tidigare sett hos patienter med egentlig depression som förbättrats. Däremot var det mer oväntat att CRH-nivåerna var konstant låga trots förändrade somatostatin-nivåer och minskad suicidalitet och depressivitet. Tidigare har man funnit att patienter med egentlig depression har höga CRH-nivåer i CSF som sjunker när patienterna tillfrisknar. Bland de patienter som vi studerat fanns fyra med egentlig depression. Även dessa hade låga CRH nivåer som snarare steg än sjönk i samband med att de skattades som mindre depressiva eller mindre suicidala. Liksom fynden i studie 1 och 2 tyder dessa fynd på att patienter som nyss gjort ett självmordsförsök tycks ha ett stress-system som är annorlunda påverkat, och kanske annorlunda reglerat, än patienter med t ex egentlig depression i allmänhet. För att finna klarhet i om så är fallet behövs studier där självmordsnära patienter, såväl deprimerade som icke-deprimerade, jämförs med patienter med egentlig depression utan konstaterad suicidbenägenhet. Det är dessutom av intresse att närmare studera hur stress-systemet regleras och eventuellt avviker hos dessa patientgrupper, med hjälp av andra metoder än DST och mätning av peptidkoncentrationer. Förslagsvis kan olika typer av "brain-imaging"-metoder (t ex neuroröntgen och blodflödesmätningar) och andra belastningsstudier än DST användas.