Transcriptional dysregulation in L-DOPA-induced dyskinesia

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Parkinsons sjukdom karaktäriseras av en progressiv degenerering av dopamin-producerande celler. Avsaknad av dopamin resulterar i kardinalsymptomen bradykinesi (långsamma rörelser), akinesi (avsaknad av rörelser), rigiditet (muskelstelhet) samt tremor (lågfrekventa darrningar i händerna, även kallad ”pillertrillar” rörelser). Den mest framgångsrika behandlingen består av att tillföra L-DOPA, som omvandlas till dopamin i hjärnan. L-DOPA är tyvärr associerad med komplikationer som exempelvis abnorma ofrivilliga rörelser, även kallade dyskinesier. Dessa rörelser kan utvecklas till ett stort hinder i det dagliga livet och drabbar ungefär hälften av alla patienter med Parkinson efter 4-5 års L-DOPA-behandling. En av de typiska manifestationerna av dyskinesier är att de inträffar när koncentrationen av L-DOPA är som högst, dvs. när den anti-parkinsonistiska effekten är som bäst. Detta kallas ’peak-dose dyskinesia’ och kan återskapas i en råttmodell av Parkinsons sjukdom. Denna avhandling är fokuserad på att klargöra vilka cellulära molekyler och mekanismer som kan vara den underliggande orsaken till utvecklingen av L-DOPA-inducerade dyskinesier. I vissa avseenden kan man jämföra uppkomsten av ofrivilliga rörelser med andra beteendeförändringar som kan framkallas i hjärnan av substanser som påverkar dopaminsystemet, t.ex. drogerna kokain och amfetamin. Från forskningen inom drogmissbruk har man ofta dragit slutsatsen att samma molekylära mekanismer är verksamma i hjärnan på Parkinson-patienter med abnorma ofrivilliga rörelser. Artiklarna som ligger till grund för denna avhandling visar att så inte är fallet, och att utvecklingen av de abnorma rörelserna beror helt eller delvis på en felaktig reglering av genuttryck i bestämda delar av hjärnan. I denna modell har vi kunnat förhindra uppkomsten av dyskinesier genom att blockera de proteiner som ansvarar för den felaktiga regleringen på gennivå. Genom att identifiera några av de ansvariga proteinerna visar detta arbete på avgörande markörer som kan användas i den fortsatta forskningen kring L-DOPA-inducerade dyskinesier i patienter med Parkinsons sjukdom.