Regulation of normal and cancer cells as a base for cell cycle-targeted therapy

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish De flesta cancerpatienter dör på grund av spridning av tumörceller till olika organ. Invasiv och metastaserande cancer svarar ofta inte på behandling och blir då i många fall dödlig. Leukemi är en elakartad sjukdom av blodceller, som påverkar blod-producerande organ. Den höga förekomsten av leukemi förekommer i äldre befolkningen och hos barn. Leukemi återfall och resistans mot behandling är de största kliniska problemen. Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män i Sverige. Incidens och dödlighet i prostatacancer är i Sverige bland de högsta i världen. Många patienter svarar emellertid inte på denna terapi varvid risken för metastasering ökar. För att bättre förstå och på sikt kunna hejda denna process är det viktigt att finna faktorer som gör det möjligt att på ett tidigt stadium upptäcka celler som sprids från primärtumören till övriga organ såsom lymf noder, lunga, liver och skelett. Felaktigheter i regleringen av de viktiga faktorerna kan leda till prostatacancercells tillväxt och spridning. Undersöka funktioner och regleringen av de viktiga faktorerna i tumörcells spridning till lunga, liver och skeletter är därför ett viktigt steg för att bättre kunna planera det kliniska omhändertagandet. Cellcykelreglerande proteiner består av cykliner, cyklin-beroende kinaser (cdk), cdk inhibitor och olika substrat. Cyclin A1 är ett cellcykelprotein som reglera cellers tillväxtcykel (celldelning) och har visat sig vara involverade i tumörcellstillväxt och överlevnad. Syftet med mitt arbete är (1) undersöka cyclin A1 funktion i hematopoetiska stamceller och dess motsvarig roll i leukemi. (2) studera cyclin A1 roll i prostatacancer spridning till skeletter. Leukemiska modellen tillämpas i vår studier inom prostatacancer. (3) undersöka rollen av cellcykelreglerande faktorer i tumörcellens svar mot behandling. Som försöks material, jag har använt knockout möss och tumör xenograft möss modeller, patientmaterial, leukemi och prostatacancer cellinjer. Vi har specifikt visade att felaktigheter i cellcykelreglering ligger bakom utvecklingen av aggressiv cancer och cancercellsspridning. Vi visade att cyclin A1 är en viktig faktor som kan reglera funktion av hematopoietiska celler i benmärg. Felaktig reglering av dessa cyclin A1 kan bidra till tumörcellens spridning. Genom att överproducera eller nedtrycka proteinets nivåer på dessa faktorerna i cellinjer, har vi visade att felaktigheter i cyclin A1 och CDK1 även kan bidra till tumörcellernas respons mot behandling. Vi visade att det krävs även bättre behandlingsmetoder som specifikt riktar sig mot tumörcellerna utan att döda normala celler. Vi också visade att cancerstam celler bidrar till cancerspridning. När tumörceller sprider sig från primärtumören till olika organ i kroppen förändras snabbt uttrycket av cyclin A1 och CDK1. Vår studie är specifikt inriktad mot identifiering och validering av faktorer som kan användas för tidig diagnostik samt för att förutsäga metastasering och behandlingssvar. I vårt arbete ingår även testa nya läkemedelskandidater som i framtiden förhoppningsvis kan bidra till en förbättrad behandling. Resultat från våra studier kommer att bidra till en djupare förståelse av cancercells spridning i syfte att kunna kontrollera sjukdomar och cancercells spridning på ett tidigare stadium. Det är viktigt att identifiera och validera nya faktorer som kan specifikt känna igen tumörceller när de sprid sig till olika vävnader.