Long Term Outcome and Prediction Models of Cognition, Activities of Daily Living and Nursing Home Placement in Alzheimer’s Disease with Cholinesterase Inhibitor Treatment

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Bakgrund Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demenssjukdom och svarar för ca 60 % av dessa patienter. Sjukdomen har en smygande debut och den sjukliga processen i hjärnan börjar troligen decennier innan den ger kliniska symptom som försämrat minne och organisationsförmåga, språksvårigheter, problem med tidsuppfattning och orientering. Även förmågan att utföra vardagliga sysslor och aktiviteter (ADL) minskar. Orsaken till AD är inte känd men hög ålder och ärftlighet är vanliga riskfaktorer. Vid AD har hjärnan bl a brist på signalsubstansen acetylkolin och detta har beskrivits som en orsak till kognitiv försämring. Baserat på denna hypotes har acetylkolinesterashämmare (ChEI) införts som behandling för AD. Dessa läkemedel ökar mängden acetylkolin och förbättrar kommunikationen mellan nervcellerna. De ChEIs som för närvarande är godkända i Sverige är donepezil, rivastigmine och galantamine. ChEI har visat måttliga förbättringar i kognition, globalt allmäntillstånd och ADL jämfört med placebo för grupper med varierande svårighetsgrad av AD. Variationen mellan individer är dock stor avseende hur bra de svarar på behandlingen. Placebokontrollerade studier får av etiska skäl inte pågå längre än 6 månader. Därför jämförs ofta långtidsstudier med data från tidigare publikationer eller matematiska modeller som kan beräkna utfallet över tid för obehandlade patienter. Syfte Avhandlingen syftar till att öka förståelsen av ChEI i klinisk rutin över lång tid. Förändras sjukdomsförloppet mätt med kognitiva tester och ADL förmåga i jämförelse med obehandlade kohorter? Är det möjligt att förutsäga detta förlopp för grupper av patienter? Finns det sociodemografiska och kliniska faktorer (t ex ålder, utbildning, sjukdomsgrad) som har betydelse för vilka patienter som svarar på behandling, har en bättre långtidsprognos, eller påverkar tiden till särskilt boende (NHP)? Har typ av ChEI eller dos någon betydelse? Det har gjorts mycket få studier av detta på behandlade patienter från en klinisk vardag. Metoder SATS är en öppen, prospektiv, icke randomiserad, multicenter (Malmö huvudcentrum) studie för öppenvårdspatienter som uppfyllde de kliniska diagnoskriterierna för möjlig eller trolig AD. Totalt 1258 individer (varav 63 % kvinnor) har inkluderats från starten 1997 tom stoppdatum mars 2008. Patienterna, de flesta med mild till måttlig AD, behandlades med en av de tre ChEI i klinisk rutin under 3 år. De följdes upp i ett strukturerat program som bl a innefattade kognitiva och ADL-skattningar samt nyttjande av kommunal service vid behandlingsstart, samt var sjätte månad under studiens gång. Val av läkemedel och dosering för den enskilda patienten lämnades helt till läkarens omdöme. De statistiska metoder som främst har använts i manuskripten var avancerade multivariata regressionsmodeller och överlevnadsanalyser. I. 435 donepezil behandlade AD patienter, 38 % fullföljde 3 år, manus avser kognition II. 843 patienter behandlade med någon av de 3 ChEI, minst 3 kognitiva uppföljningar III. 790 patienter behandlade med någon av de 3 ChEI, minst 2 ADL uppföljningar IV. 880 patienter behandlade med någon av de 3 ChEI, varav 206 placerades på NHP Resultat I. Det gick att skapa modeller med hög förklaringsgrad för att förutsäga både 6-månaders behandlingsrespons, och det kognitiva långtidsutfallet för grupper av AD patienter. Kognitivt sämre individer vid behandlingsstart visade bättre svar på ChEI behandling efter 6 månader. II. Manligt kön, högre ålder, avsaknad av APOE ε4 allel, NSAID / acetylsalicylsyrabehandling eller högre medeldos av ChEI var prediktorer för kognitivt bättre behandlingsrespons efter 6 månader och för bättre långtidsutfall. De patienter som avbröt studien hade betydligt sämre kognitiv och ADL förmåga vid behandlingsstart samt fick en lägre medeldos av ChEI, jämfört med dem som fullföljde 3 år. Övriga variabler skilde sig inte mellan de individer som avbröt och de som slutförde studien. III. Snabbare försämring av ADL funktion uppvisade ett samband med lägre kognitiv förmåga vid behandlingsstart, högre ålder, bättre utbildningsnivå och ensamboende. De basala förmågorna "personlig hygien" och "tvättning" försämrades först medan "födointag" och "toalettbesök" var bäst bevarade efter 3 år. De individer som fick lägre medeldos av ChEI oavsett preparat, försämrades hastigare i instrumentella ADL funktioner (IADL). Ingen signifikant skillnad i ADL utfall sågs vid jämförelse av de 3 ChEI. IV. Försämringshastigheten i IADL, men inte i kognitiva funktioner påverkade tiden till NHP. Gruppen ensamboende män visade nästan 4 gånger högre risk att flytta till NHP jämfört med män som bodde med anhörig. De patienter som fick högre medeldos av ChEI, oberoende av läkemedel, visade en signifikant längre tid till NHP. Slutsatser Sammanfattningsvis visades att statistiska modeller kan förutsäga kognitivt och funktionellt långtidsutfall med hög noggrannhet på gruppnivå, men inte för enskilda AD patienter. IADL förmågan har större betydelse för att förutsäga långtidsutfall och tid till NHP än kognitiva tester. Därför bör funktionella utvärderingar anses lika viktiga som kognitiva i framtida kliniska prövningar. Studier inkluderande patientgrupper med skilda sammansättningar av sociodemografiska och kliniska faktorer kan ha olika behandlingsrespons och långtidsresultat. Detta kan vara en förklaring till de heterogena utfall som observerats i olika studier. De patienter som hade en sämre kognitiv förmåga vid behandlingsstart visade bättre behandlingsrespons efter 6 månader, vilket poängterar vikten av att inte utesluta denna grupp från behandling. Vissa individer tolererade en högre dos av ChEI och hos dessa observerades en långsammare försämring av både kognition och IADL, samt längre tid till NHP. Vilket läkemedel (donepezil, rivastigmine eller galantamine) som användes hade ingen betydelse för kortsiktig behandlingsrespons eller långtidsutfall över 3 år. Långsiktiga skyddande faktorer, som den möjliga effekten av NSAIDs kan ta år att utveckla. Därför är resultaten från denna avhandling där AD patienter i klinisk rutin får långtidsbehandling med ChEI viktig. Det är önskvärt att i framtiden fortsätta studera behandlingsrespons och longitudinellt utfall med avseende på patientgruppens demografiska och kliniska sammansättning.