Pancreatic carcinoma in Malmö, Sweden: Clinical, epidemiological and biochemical aspects

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Bakgrund Avsikten med denna studie har varit att värdera om det idag föreligger tecken som tyder på att utvecklingen av diagnostiska hjälpmedel och behandlingsmetoder vid cancer i bukspottkörteln har åtföljts av en förbättrad prognos, samt att värdera vilken roll rökning och magsårsoperation kan ha för uppkomsten av sjukdomen. Pancreascancer, cancer i bukspottkörteln, har varit och är i de flesta avseenden, ett mörkt medicinskt kapitel. I världen beräknas närmare 100.000 dödfall årligen orsakas av cancer i bukspottkörteln. I Sverige insjuknar ca 1.400 människor årligen, vilket motsvaras av 12 fall/100.000 innevånare och år, lika för män och kvinnor. Sjukdomen är vanligast hos äldre, men förekommer även före 40 års ålder. Dödligheten i sjukdomen närmar sig 100%. Medelöverlevnaden efter diagnos är 3-5 månader, och har inte förändrats nämnvärt de senaste 30 åren. Varför är det så? Varför kan vi inte bara operera bort tumören? Varför tar livet slut knappt ett halvår efter diagnos? Skälen är flerfaldiga. Bukspottkörteln är belägen "längst in" i bukhålan, och symptomen på tumörsjukdom är vaga och okaraktäristiska, det tar tid innan patienten söker hjälp och det kan ta ytterligare tid innan diagnosen ställes.Tumören har ett aggressivt växtsätt med tidig spridning. Redan vid små tumörer (2cm eller mindre) har man funnit att spridning utanför körteln föreligger i mer än 3/4 av fallen. Som en följd av dessa förhållanden blir kirurgi med avsikt att bota aktuell i endast ca 10% av fallen. Även om tumören vid operation inte tycks ha spridit sig utanför bukspottkörteln, är återfallsfrekvensen vida högre än för de flesta andra tumör- sjukdomar. Kirurgi är utsiktslös vid återfall och man har därför försökt förhindra återfall i sjukdomen genom cellgiftsbehandling och/eller strålning mot tumörområdet, såväl före som efter operation, liksom under det operativa ingreppet. Framgångarna med dessa behandlingar har hittills varit begränsade. Många material rapporterar en 5-årsöverlevnad runt 10-15%, även om uppgifter på uppemot 50% gives. Dessa siffror är starkt avhängiga det "bakgrundsmaterial", den "tumörbefolkning", man väljer att använda sig av vid beräkningar, såväl av hur många som opererats, som överlevnaden på sikt. De högre överlevnadstalen uppfattas sannolikt av de flesta som uttryck för en selektion (utväljande) av fallen som redovisas. Regelmässigt medför tidig tumördiagnos bättre behandlingsprognos. Under de senaste 10-20 åren har våra diagnostiska möjligheter starkt förbättrats, tack vare ultraljudsundersökning, datorröntgen och magnetröntgen, vilket kan ha medfört att sjukdomen upptäcks tidigare. Ett ökat hälsomedvetande hos allmänheten, kan också bidra genom att man söker medicink hjälp på ett tidigare stadium. Emellertid finns det få studier som talar för en ökning av andelen överlevande. Med tanke på dagens dåliga resultat finns det ett mycket stort behov av undersökningar som ökar vår kunskap om orsaker till sjukdomen, samt vilka möjliga förebyggande åtgärder som kan vidtagas. Förändringar i sjukdoms- förekomst över tiden talar för att omgivningsfaktorer, och vanor som är förknippade med livsstilen, kan ha betydelse för sjukdomsuppkomst. Förutsättningar för cancerepidemiologi i Malmö Under de senaste 30 åren har Malmö haft en stabil befolkning. Alla fall har behandlats vid ett enda sjukhus. Alla undersökningar av tumörmaterial har skett vid Patologiska Avdelningen vid Allmänna Sjukhuset. Dessutom har obduktionsfrekvensen under 60-, 70-, och större delen av 80-talet, varit mycket hög, som regel 70% eller högre. Dessa förhållanden innebär att data kring fall med cancer i bukspottkörteln finns väl samlade och tillängliga, vilket i hög grad bidrager till att underlätta genomförandet av epidemiologiska studier i Malmö. Avhandlingens fem delarbeten Prognosen Resultaten från arbete I visade att andelen fall som erbjöds operation ökade mellan 1977-1984 och 1985-1991, från 2% till 6%. Fem-årsöverlevnaden var strax under 10%, och ändrade sig inte mellan mellan jämförda tidsperioder. Medianöverlevnaden för dessa fall var strax under ett år; för alla fall diagnostiserade i livet, var den 2 månader. Således fann vi att fler patienter kunde opereras men överlevnaden förbättrades inte. Tidstrender I arbete II undersöktes tillförlitligheten i de två register från vilka fallen hämtades, samt beräknades insjuknandefrekvensen under perioden 1961-1990. Sammanlagt 1,395 fall hittades, men 268 av dessa fanns bara i endera av Lokala Tumörregistret, eller Dödsorsaksregistret. En tredjedel av dessa kunde avföras som varande icke bukspottkörtelcancer. De kvarvarande 1,314 fallen användes vid beräkningarna, och insjuknandefrekvensen befanns vara 17 per 100.000 innevånare, lika för män och kvinnor. Någon trend (tendens) fann man inte bland män. Bland kvinnor över 55 år sågs en ökning under perioden på cirka 2% per år, motsvarande totalt en mer än 50% ökning. Riskfaktorer Rökningens roll som riskfaktor underströks av resultaten från en kohortstudie av 35,000 Malmöbor (arbete III), följda i genomsnitt tio år. Insjuknandefrekvensen för icke(aldrig)-rökare, rökare och ex-rökare var 1.5, 15.3 and 24.5/100 000. Fyrtioen av fyrtiotre cancerfall var, eller hade varit rökare. Besvär med buksmärtor, liksom viktuppgång mer än 10 kg efter 30 års ålder före studiens början, var för- knippade med en ökning av risken för cancer i bukspottkörteln. Studien visar på rökningens roll, men pekar även på andra faktorer som tycks kunna modifiera denna risk. Dessutom fann vi att ex-rökare hade minst lika hög risk som rökare, vilket antyder en kvarstående effekt, eller skada på cellerna i bukspottkörteln. Magsårsoperation Magsårsoperation som en möjlig faktor vid uppkomsten av cancer i bukspottkörteln (arbete IV), undersöktes i serie bestående av 21 660 obduktioner. Förekomsten (prevalensen) av sådant ingrepp jämfördes hos patienter som avlidit i bukspott- körtelcancer, i en jämförbar kontrollgrupp, samt hos patienter som avlidit till följd av lungcancer, och befanns vara 3.4%, 4.4%, samt 7.6%, i respektive grupp. I studien framkom således inget som tyder på att magsårsoperation ökar risken för bukspottkörtelcancer. Rökning måste beaktas som en möjlig confounder, en faktor som kan påverka resultatutfallet. Frisättning av cholecystokinin (CCK), i relation till rökning, respektive magsårsoperation Resultaten från djurexperimentella undersökningar antyder att ett samband mellan rökning och bukspottkörtelcancer skulle kunna förmedlas via den trofiska (tillväxtbefrämjande) effekt som CCK utövar på körteln. Förhöjda koncentrationer av CCK ger inte bara upphov till en tillväxt av enskilda cellers storlek och en ökning av antalet celler i bukspottkörteln, utan även cellförändringar som utgör förstadier till cancer, samt cancer. Efter magsårsopereration (experimentellt och hos människa) har man funnit en förhöjd CCKfrisättning vid stimulering genom födointag. I arbete V jämfördes en rad laboratorieprover från magsårsopererade med prover från kontrollpersoner. Man kunde inte finna någon skillnad i plasmakoncentrationer, vare sig för enzymer specifika för bukspottkörteln, eller för CCK. Vid motsvarande jämförelse mellan rökare och icke-rökare förelåg en ökning av de specifika enzymerna, men ingen skillnad i CCK- koncentrationerna. Resultaten talar inte för att den ökade förekomsten av bukspottkörtelcancer hos rökare skulle bero på en av rökning ökad CCK-frisättning. Inte heller synes magsårsoperation öka denna frisättning. Fortsatt forskning Tre fält framstår tydligt som angelägna för den fortsatta forskningen kring bukspottkörtelcancer. Orsaker till sjukdomen. Ytterligare studier av sjukdomsmönstret, och dess förändringar, kan öka kunskapen om faktorer som är förknippade med sjukdomen. CCK:s och andra möjliga tumörbefordrande ämnens roll i samband med rökning bör studeras. Studier av kostens roll pågår, och kommer förhoppningsvis att bidraga med kunskaper om vilka födoämnen som ökar respektive minskar riskerna. Diagnos Hur kan vi tidigarelägga diagnostidpunkten? Idag finns inget sätt att diagnostisera högriskindivider, och massundersökningar (screening) utgör inte en möjlig väg. Även här finns behov av studier,"skräddarsydda" för att klargöra huruvida sannolikheten för tidigare diagnos (=kurerbar sjukdom) är kopplat till ett visst mönster i sjukdomsbilden, som gör det möjligt att identifiera risk- individer. Bättre hälsoutbildning kan bidraga till att patienten söker vård tidigare. Läkarnas attityd kan påverkas så vi är mer mentalt förberedda att tänka i termer av bukspottkörtelcancer, särskilt hos "den medelålders rökande manlige patienten som klagar på magont", och ordna med adekvata undersökningar tidigare i förloppet. Behandlingen Den 5-årsöverlevnad om 0.5% som beskrivits måste vara alltför låg, det måste gå att rädda fler från "marginalen". Vi vet att tumöråterfallet mycket ofta är lokaliserat till ursprungsplatsen, varför en möjlighet kan vara att hitta rätt patienter för adjuvant (tilläggs-) behandling, t ex i form av strålning mot tumörområdet i samband med pågående operation. Vidare kan vi konstatera att borttagandet av tumören idag kan ske med acceptabelt låg frekvens av komplikationer. Kanske är det dags att vara mer radikala (ta bort mer vävnad) vid operationen? Det föreligger ett klart behov av undersökningar som kan hjälpa oss förstå hur vi skall minska det lokala sjukdomsåterfallet, hos de som opererats i kurativt syfte. Kliniska studier pågår f.n., vilka förhoppningsvis kommer att ge en uppfattning om i vilken utsträckning adjuvant behandling kan bidraga till minskat återfall.