Analysis, metabolism, effects and biological monitoring of N-methyl-2-pyrrolidone

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Inom industrin används många olika kemikalier. Många av dessa kan förorsaka mer eller mindre allvarliga hälsoproblem. För att kunna mäta exponeringen och förutsäga riskerna måste bra metoder för övervakningen utvecklas. Idag användes mest olika luftövervakningsmetoder men dessa har brister då upptaget är individuellt och bland annat beror på arbetsbelastningen. Dessutom har en del ämnen ett stort hudupptag och den typen av exponering missas helt om bara lufthalter mäts. Bättre övervakningsmetoder kan i stället vara att mäta den interna exponeringen, det vill säga de biologiska halterna i kroppen till exempel i blod- eller urinprov. N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) är ett ämne som länge har ansetts ganska ofarligt. NMP tas dock väldigt lätt upp genom huden och efter rapporter om att arbetare inom industrin besvärats efter exponering vid låga halter, så har behovet av bra övervakningsmetoder ökat. Nu har NMP dessutom klassats som fosterskadande av EU. I den här avhandlingen har de biologiska halterna i kroppen av NMP och dess nerbrytningsprodukter (metaboliter) utvärderats för att användas för att mäta exponeringen för NMP, så kallad biologisk övervakning. Fokus har i huvudsak legat på hudupptagets betydelse. I avhandlingen har vi utvecklat nya analysmetoder där mycket avancerad metodik använts, så kallad vätskekromatografi tandem-masspektrometri. Metoden är enkel, noggrann och precis samt tillräckligt känslig för att mäta NMP och dess metaboliter i plasma och urin från personer som exponerats för mycket låga halter av NMP. Upptaget genom huden visade sig vara betydande. Fastän bara en mindre del av det som sattes på huden verkligen absorberades så motsvarade upptaget en 8 timmars exponering för halter omkring 10 mg NMP/m3. Om man väger in att bara 5 cm2 av huden exponerades så inses att en större exponeringsarea kan ge ett upptag som motsvarar luftexponeringar på flera hundra mg NMP/m3. Tiden det tog för att uppnå maxkoncentrationerna i urin och blod för de flesta metaboliterna fördröjdes upp till 8 timmar då NMP utspädd med vatten användes. De här skillnaderna var inte alls lika tydliga för en av metaboliterna, 2-HMSI. Däremot kunde vi inte finna några skillnader i upptag, metabolism och utsöndring mellan män och kvinnor. För att kompensera för att urin har olika utspädningsgrad justeras ofta halterna i urin för halterna av kreatinin, som är ett ämne som utsöndras med en ganska konstant hastighet. Dock beror kretininhalterna bland annat på kön, muskelmassa och ålder. En annan metod är justering mot urins specifika vikt. Vi fann att den senare justeringen gav bättre resultat jämfört med kreatinin. Hos försökspersoner studerades effekter och upptag efter exponering för NMP i torr och fuktig luft i en exponeringskammare. Hypotesen var att ett större upptag skulle ses vid exponering i fuktig luft. Dock kunde inget ökat upptag påvisas, men spridningen uppåt i utsöndringen av NMP och dess metaboliter mellan personerna var större efter exponering i fuktig luft. Det indikerar att det finns ett visst ökat upptag hos en del av försökspersonerna. Om ökningen beror på ett ökat hudupptag eller på en ökad andning är okänt. Däremot konstaterades det att den utsöndrade mängden av NMP och dess metaboliter inte kunde förklaras av upptaget från luften. Detta indikerar att en stor del av upptaget, kanske upp till 50 %, kan bero på hudupptag, även vid exponering i torr luft. Det fanns en påverkan på ögats slemhinna vid exponering för 20 mg NMP/m3. Speciellt tydligt var detta vid exponering i fuktig luft. Även luftfuktigheten i sig påverkade ögats slemhinna. Det bör dock understrykas att ingen av försökspersonerna klagade på ögonirritation. Metabolismen hos råttor exponerade för NMP kartlades och halterna efter både en icke fosterskadande dos och en fosterskadande dos mättes och jämfördes med halterna i människa. Metabolismen hos råtta liknar den hos människa men urinutsöndringen är snabbare och förhållandet mellan mängderna av de olika metaboliterna som hittades i urinen skiljde sig mellan människor och råttor. Halterna i plasma för en av metaboliterna, 2-HMSI, var endast 4 gånger större än halterna för samma metabolit hos människor. Detta kan vara av stor betydelse om det visar sig att det skulle vara den här metaboliten som är fosterskadande. Utifrån resultaten i den här avhandlingen så föreslås att 2-HNMP är bäst lämpad att användas som biomarkör för övervakningen av NMP-exponering. Provtagning bör ske efter arbetspassets slut i slutet av en veckas arbete.