Regulation of spontaneous tone in guinea pig trachea

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Astma är en folksjukdom, och i Sverige är 5 % av vuxna, och 10 % av barnen drabbade. Varje år dör flera hundra astmatiker av akuta anfall i Sverige, vilket visar att den befintliga medicineringen i många fall är otillräcklig. I denna avhandling har en grundvetenskaplig undersökning av ett fenomen, som kallas för spontantonus, genomförts. Spontantonus innebär att luftvägsmuskulaturen spontant, utan yttre stimulering, kontraheras (dvs drar sig samman), vilket leder till snävare luftvägar. Förekomst av detta fenomen har beskrivits både hos isolerade preparationer, levande djur och hos patienter. Vi har undersökt detta fenomen eftersom vi misstänker att en defekt reglering av spontantonusen kan vara en viktig orsak till astmatiska luftvägsbesvär. Undersökningarna i denna avhandling har visat att preparationer från marsvinets luftvägar kan utveckla två olika typer av spontantonus, och att det är syrekoncentrationen i omgivande lösning som till stor del bestämmer vilken typ som uppträder. I 94 % syre, vilket motvarar den koncentration som brukar användas experimentellt, så utvecklas en kraftig, icke-oscillerande, oregelbunden spontantonus. I 12 % syre, vilket motvarar den syrekoncentration som finns i blodet i pulsådrorna, så uppträder istället en betydligt svagare, oscillerande och mycket regelbunden typ av tonus. Denna dramatiska skillnad i spontantonustyp har visat sig bero på aktivitsgraden hos en speciell cellgrupp i luftvägarnas epitel (slemhinna) som kallas för neuroepiteliala endokrina (NEE) celler. Dessa celler har en syreavkännande enhet som inaktiveras av högt syre, och våra undersökningar har visat att dessa celler kan frisätta kraftfulla relaxerande (avslappnande) och kontraherande faktorer som till stor del styr spontantonusen i luftvägarna. Om NEE cellernas faktorer experimentellt elimineras, så ökar medelkontraktionen i luftvägarna med ca 400 %. Det förefaller självklart, att en så stor kraftökning kan ha en avgörande betydelse för diametern av luftvägarna. Om de relaxerande eller kontraherande faktorerna kan identifieras, så skulle detta kunna vara en ny möjlighet att behandla sjukdomar med för kraftig kontraktion i luftvägarna, tex astma. Undersökningarna har också påvisat att frisättning av en transmittor (signalsubstans) som heter substans P (SP), vilken finns i en speciell grupp av små, tunna nerver som kallas för sensoriska C-fibrer, är nödvändigt för att preparaten skall utveckla en spontantonus. Om frisättningen av SP hämmas genom att preparaten tillförs en hög koncentration av capsaicin (som är den aktiva ingrediensen i röd peppar, tex Cayenne-peppar), så minskar spontantonusen kraftigt. Vi tror att SP är "motorn" som driver spontantonusen. Intressant nog, så verkar det som om SP aktiverar spontantonusen genom en ny receptor, som inte blockeras av idag tillgängliga SP-blockare. Om en blockare mot denna nya receptor kan utvecklas, så skulle eventuellt detta kunna bli en ny behandlingsmetod mot astma. I denna avhandling visas också att vissa nerver i denna preparation inte är känsliga för ett nervgift som heter tetrodotoxin (TTX). Detta ämne blockerar normalt signaleringen i alla nerver, och brukar användas för att påvisa vilka effekter som beror på nervaktivitet. Att vissa nerver nu visar sig vara okänsliga för detta ämne kan ha stort intresse för luftvägsforskare, även om denna kunskap kanske inte har någon direkt klinisk tillämpning. Sammanfattningsvis, så innehåller denna avhandling en mängd ny kunskap om regleringen av kraftutvecklingen i luftvägarna, vilket torde kunna ha både grundvetenskapligt intresse och stor klinisk relevans.