Gene therapy in epilepsy: neuropeptides and neurotrophic factors

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Normal hjärnaktivitet är beroende på en delikat balans mellan inhibitorisk och excitatorisk nervcellssignallering. Om denna balans störs och lutar mer åt en ökad excitering uppstår epileptiska anfall. Ungefär 1 % av befolkningen i västvärldens drabbas av epilepsi, framförallt av temporallobs-epilepsi (TLE) vilket är den vanligast förekommande formen av epilepsi bland vuxna patienter. De mediciner som finns på marknaden idag kan bara erbjuda kontroll av de epileptiska anfallen åt 70% av TLE-patienterna, och orsakar dessutom ofta besvärande biverkningar. Det finns alltså ett stort behov att utveckla mer effektiva och bättre tolererade behandlingar. Genterapi baserat på överuttryck av endogena anti-epileptiska substanser, som t.ex. neuropeptiden galanin och den neurotrofa faktorn GDNF erbjuder en lovande infallsvinkel för behandling av TLE. Fördelen med denna strategi är att tillskottet av respektive terapeutisk agent begränsas till det område där anfallsundertryck behövs och påverkar därför inte funktionen i övriga delar av hjärnan. I denna avhandling har den anti-epileptiska potentialen av en lokal genterapeutisk ökning av galanin och GDNF i två olika djurmodeller av TLE, kindling och status epilepticus, undersökts. Målområdet för överuttrycket av generna var hippocampus, en struktur där epileptiska anfall vanligvis initieras, och piriforma cortex (PC), ett område som spelar en stor roll i generaliseringen av epileptiska anfall. Galanin överuttrycktes i antingen transgena möss (artikel I), eller med hjälp av en virusvektor i råttor (artikel II). Genterapi med GDNF baserades på en in vivo transduktion av endogena celler med hjälp av virusvektorer (artikel III och IV), eller via transplantation av in vitro-manipulerade inkapslade celler (artikel V). Resultaten visar att ett ökat tillskott av galanin och GDNF i PC och/eller hippocampus, påverkar framförallt den generaliserade anfallsaktiviteten i olika modeller av TLE. Dessa fynd visar att ett genterapeutiskt överuttryck av galanin och GDNF är en lovande strategi för att kontrollera epileptiska anfall. För att också uppnå en förhöjning av anfallströskeln och för att kunna påverka epileptogenesen i allmänhet, krävs dock vidare undersökningar. Om det vägar GDNF och galanin användar sig av för att uppnå sin anti-epileptiska verkan kan förstås i större detalj, skulle förbättringar av metoden kunna ske, t.ex. vad gäller optimal överuttrycksnivå av respektive substans, och även var och när detta överuttryck ska ske.