Regeneration of Peripheral Nerves. The role of protein kinases, with emphasis on neurotrophic factor stimulation

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Regeneration av perifera nerver. Proteinkinasers betydelse, speciellt med avseende på ämnen som stimulerar nervtillväxt. Perifera nerver är belägna utanför hjärnan eller ryggmärgen. De har kontakt med och styr organ i kroppen. Med regeneration av nerver menas återutväxten av nervecllens utlöpare, axonet, och återetablering av kontakten med målorganet. Substanser som stimulerar nervtillväxt kallas neurotrofiska faktorer. Proteinkinaser är proteiner som aktiverar andra proteiner genom att sätta på en eller flera fosfatgrupper. Syftet med studien var att undersöka proteinkinasers roll i perifer nervregeneration. En samling av nervcellkroppar kallas för ett ganglion. De perifera nervpreparaten som användes i studien var dorsalrotsganglier (DRG, lumbal 4 och 5) och ganglion nodosum (GN) från vuxna möss. Dorsalrotsganglierna är belägna strax utanför ryggmärgen, ungefär i midjehöjd och förmedlar sinnesintryck från ischiasnerven. Man har två ganglion nodosum, ett på vardera sidan av struphuvudet, och de är inblandade i bl. a. kontrollen av hjärta och lungor. Följderna av stimulering med neurotrofiska faktorer och hämning av proteinkinaser undersöktes med avseende på långtids (dagar) och korttids (minuter) effekter. Hämning av enskilda proteinkinaser på ostimulerad utväxt gav små eller övergående effekter. Samtidig hämning av tre proteinkinaser, på både ostimulerad och utväxt stimulerad med den neurotrofiska faktorn (NGF), gav mycket starkare effekter, vilket antyder att vissa proteinkinaser samarbetar under regenerationen. Djupare studium av ett proteinkinas, mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), i både DRG och GN visade att ett och samma proteinkinas kan ha olika roller i ostimulerad och stimulerad axonal utväxt i perifera neuron, kanske beroende på de i ganglierna ingående olika nervcellstyperna. För en mer detaljerad redovisning av de enskilda proteinkinassystemen och resultaten, se nedan. De studerade proteinkinaserna var proteinkinas C (PKC), de cykliskt adenosinmonofosfat- (cAMP-) och cykliskt guanidinmonofosfat- (cGMP) beroende proteinkinaserna A och G (PKA och PKG) samt det mitogenaktiverade proteinkinaset (MAPK). Hämning av antingen PKC eller PKA och PKG gav små eller övergående effekter på ostimulerad axonal utväxt. Samtidig hämning av både PKC och PKA/PKG, på både ostimulerade och DRG stimulerade med nervtillväxtfaktor (NGF), gav mycket starkare effekter, vilket antyder att vissa proteinkinaser samarbetar under regenerationen.Hämning av MAPK saknade också effekter på ostimulerade DRG eller GN. I samband med neurotrofisk stimulering av DRG visade sig en hämning av MAPK effektivt reducera både NGF och glia cellinje-härledd neurotrofisk faktor (GDNF) stimulerad utväxt. I tydlig kontrast mot detta stimulerades neurotrofin-3 (NT-3) stimulerad utväxt ytterligare efter hämning av MAPK. Neurotrofin-4 (NT-4) stimulerade axonal utväxt från GN kraftigt och aktiverade MAPK. Trots detta hade MAPK hämning av NT-4 stimulerad GN-utväxt ingen effekt. Resultaten visar därmed att MAPKs betydelse varierar mellan ostimulerad och olika typer av stimulerad utväxt i perifera neuron, möjligen beroende av de i ganglierna ingående olika nervcellstyperna.