OXYTOCIN AND VASOPRESSIN IN UTERINE ACTIVITY. Receptor-mediated agonism and antagonism with special regard to the aetiology and treatment of preterm labour and primary dysmenorrhoea

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Muskulaturen i livmoderns vägg har en uttalad förmåga att dra ihop sig och dessa muskelkontraktioner spelar stor roll vid olika fysiologiska processer t.ex. vid befruktningen och för transport av ägg och spermier. Kontraktionerna i livmodern under förlossning är smärtsamma och benämns följaktligen "värkar". Vid menstruationssmärta är sammandragningar i livmodern också av stor betydelse. Vad som i detalj styr kontraktionerna i livmodern har blivit föremål för mycken forskning. Mekanismerna är komplexa och i vissa avseenden fortfarande inte helt klarlagda. De två hypofyshormonen oxytocin och vasopressin spelar en central roll och sedan länge är det känt att de båda har en kontraktionsstimulerande effekt på livmodermuskulaturen hos människan. För att utöva sin effekt på olika organ måste hormonerna binda sig till speciella mottagarställen, s.k. receptorer, på cellernas yta. Receptorerna kan variera i antal och känslighet varför de också har en viktig reglerande funktion. Ju fler och/eller känsligare receptorer desto känsligare blir cellen och därigenom organet för stimulering av hormon. Oxytocinreceptorer, troligen av samma typ, finns i livmodern, hjärnan och bröstkörteln. I det senare organet har hormonet en viktig funktion under amningsprocessen. Vasopressinreceptorer föreligger i tre varianter; V1a receptorn i blodkärl och livmodern, V1b receptorn i hjärnan och V2 receptorn i njuren. Vasopressin har alltså effekter i en rad organ och den kanske mest kända påverkan hormonet utövar är den på njuren, där det genom att minska urinmängderna är en viktig regulator av kroppens vätskebalans. En annan effekt av vasopressin, som utnyttjas inom kirurgin, är hormonets förmåga att kraftigt dra ihop blodkärl. Därför används det ofta för att stilla blödningar under operationer. Eftersom sammandragningen av blodkärlen är så påtaglig stiger också blodtrycket om vasopressin tillförs i blodbanan. Förlossningsvärkar utmärks av rytmiska och kraftiga kontraktioner i livmodermuskulaturen. Detta mönster och styrkan i sammandragningarna kan ibland rubbas och effekten av värkarna vara alltför uttalad eller för svag. Värkarna kan också uppkomma innan graviditeten är fullgången och då orsaka en för tidig förlossning, vilket kan innebära en fara för barnet. Vid menstruationssmärta av primär typ, som företrädesvis drabbar yngre kvinnor innan barnafödande, föreligger en hyperaktivitet i livmodern med uttalade sammandragningar som orsakar smärtorna genom att det bl a. uppstår syrebrist i muskulaturen. För att ytterligare försöka klarlägga mekanismerna bakom förlossningsvärkar och sammandragningarna vid primär menstruationssmärta har vi studerat effekten av oxytocin och vasopressin på livmodern och receptorerna för hormonen i livmodermuskulaturen hos både gravida och icke gravida kvinnor. Ökad kunskap om dessa processer kan bidraga till utvecklingen av förbättrade metoder att behandla för starka eller för svaga förlossningsvärkar, för tidiga sådana och kontraktionerna vid primär menstruationssmärta. Detta kanske genom att ta fram läkemedel, som via receptorerna kan reglera livmoderns aktivitet. Man skulle alltså allt efter behov med hjälp av sådana läkemedel kunna öka eller minska sammandragningarna t.ex. genom att vid förlossningen arbeta med både "gas" och "broms" för att styra förloppet. Vi undersökte inverkan av östrogen och progesteron, två s.k. sexualhormon, på nivåerna i blodet av oxytocin och vasopressin. Östrogen stimulerade frisättningen av vasopressin så att blodkoncentrationen ökade emedan progesteron hade motsatt effekt. Båda dessa hormon ökade nivåerna av oxytocin i blodet. Med tanke på variationerna av sexualhormoner i blodet som normalt finns under menstruationscykeln kan alltså det innebära att oxytocin- och vasopressinnivåerna i blodet är under inverkan av östrogen och progesteron och att dessa hormoner därigenom indirekt också påverkar aktiviteten i livmodern. En positiv effekt på psykiskt välbefinnande av ökade nivåer av oxytocin i blodet hos kvinnor som använder hormontillskott under och efter klimakteriet kan teoretiskt tänkas. Oxytocin har föreslagits kunna ha sådan inverkan på människan. Provbitar från livmoderns muskelvägg togs vid kejsarsnitt och inga skillnader i uppsättningen för vare sig oxytocin- eller vasopressinreceptorn mellan patienter förlösta prematurt respektive i fullgången tid kunde noteras. Tidigare fynd på mindre patientmaterial av andra forskargrupper, att en ökning av receptorkoncentrationen för oxytocin skulle vara en vanlig orsak till förlossningens igångsättande såväl i fullgången tid som prematurt, kunde således ej bekräftas. Receptorhalten var lika hög innan värkarbetet som då detta startat. Sannolikt är det alltså inte en isolerad faktor, receptorkoncentrationen för oxytocin, som avgör förlossningens insättande utan situationen är mer komplicerad än så. Däremot minskade halten av denna receptor i slutet av förlossningen då kvinnan haft påverkan av oxytocin på livmodern under en längre tid. Detta skulle kunna förklara varför livmodern är mindre känslig för oxytocin under slutet av förlossningen jämfört med tidigt i förloppet, vilket många barnmorskor och förlossningsläkare har praktisk erfarenhet av. Vi fann också att kvinnor som givits oxytocin i värkförstärkande syfte hade en minskad receptorhalt och minskningen tenderade att stå i proportion till mängden av hormonet som givits. Detta tyder på att oxytocin i värkstärkande syfte kanske borde administreras på ett annat sätt än vad som är fallet idag då man ger det kontinuerligt. En intermittent tillförsel, eventuellt värksynkront med kortlivade varianter av konstgjort oxytocin, vore mer tilltalande för att minimera en ev. minskning av receptorerna. Receptorn för vasopressin varierade i betydligt mindre omfattning än den för oxytocin och sannolikt har detta hormon en underordnad betydelse för kontraktionerna i livmodern under graviditet. Det framkom också tecken på att oxytocin sannolikt utövar effekt via sin egen specifika receptor emedan vasopressin agerar på både oxytocin- och vasopressinreceptorerna. En värkhämmande substans under arbetsnamnet Atosiban (Ferring AB, Sverige) testades och visade sig minska den oxytocin-utlösta aktiviteten i provbitarna från livmodern på ett sätt som korrelerade till halten av oxytocinreceptorerna. Genom sin relativt specifika effekt skulle Atosiban kunna erbjuda fördelar jämfört med existerande mer ospecifika och relativt biverkningsbenägna behandling mot hotande prematur förlossning. En nackdel är dock att preparatet ej fungerar i tablettform utan måste tillföras i blodbanan för att ha effekt. Effekterna av oxytocin och vasopressin på kontraktionerna i livmodern hos icke gravida kvinnor undersöktes dagen innan de skulle genomgå operation med borttagande av detta organ (hysterectomi). Även receptorkoncentrationerna i muskelväggen undersöktes. Resultaten visade ånyo att på samma sätt som under graviditet verkar oxytocin specifikt via sin receptor medan vasopressin påverkar både oxytocin och vasopressin V1 receptorn. Halten av vasopressinreceptorer var ungefär den dubbla jämfört med hos gravida kvinnor medan det omvända förhållandet gällde för oxytocinreceptorerna. Oxytocin utlöste sammandragningar i livmodern men i betydligt mindre omfattning jämfört med vasopressin, både på kvinnorna innan operationen och på muskelbitarna tagna från respektive patients livmoder. Effekten av vasopressin på patienterna innan operation var som störst hos kvinnor vilka undersöktes vid tiden just innan menstruation. Dessa observationer tyder på att vasopressin har en reglerande inverkan på livmodern framför allt vid tiden för menstruationens insättande. Eftersom det tidigare visat sig att halterna i blodet av vasopressin hos kvinnor med primär menstruationssmärta är ökad, kan det antagas att hormonet spelar roll för uppkomsten av sådan smärta. Under 90-talet har flera nya substanser tagits fram som genom att binda sig till receptorn i målorganet blockerar effekterna av olika hormoner. En sådan s.k. vasopressinreceptor antagonist skulle teoretiskt kunna användas för att minska sammandragningar i livmodern under menstruation och då i synnerhet hos kvinnor med primär menstruationssmärta. SR 49059 (Sanofi Research, Frankrike) är en sådan antagonist med mycket hög benägenhet att binda sig specifikt till V1a receptorn och som dessutom är verksam i tablettform. Den testades i laboratoriemiljö på provbitar från muskulaturen som tagits vid hysterectomi. Substansen visade sig kunna hämma sammandragningarna som utlöstes av vasopressin och denna blockerande effekt var beroende av den tillförda dosen av SR 49059. Detta styrker fynden av att vasopressin utövar sin effekt via V1a receptorn och att just denna subtyp förekommer i livmodermuskulaturen. Studier beträffande en eventuell inverkan av SR 49059 på den vasopressin-utlösta aktiviteten i livmodern utfördes också på 12 friska kvinnor. I tablettform fick de under två på varandra följande menstruationer antingen aktiv substans eller inaktiv sådan (placebo), på ett sätt där varken vi eller patienterna visste vad som gavs. Det visade sig att SR 49059 i jämförelse med placebo, märkbart minskade de vasopressinutlösta kontraktionerna i livmodern. SR 49059 sänkte också blodtrycket beroende på att substansen motverkar den blodtryckshöjande effekt som vasopressin har. Ingen inverkan på njuren som har V2 receptorer kunde noteras. Resultaten antyder att SR 49059 kan bli en helt ny metod för behandlingen av primär menstruationssmärta eftersom vasopressin sannolikt är inblandat vid detta tillstånd.