Endothelin and angiotensin II receptors in human coronary arteries and bypass grafts - Alterations in cardiovascular disease

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Hjärt-kärlsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i västvärlden. Till gruppen hjärt-kärlsjukdom räknas t.ex. hjärtinfarkt, åderförkalkning, högt blodtryck, kärlkramp och hjärtsvikt. Gemensamt för dessa sjukdomar är att blodkärlens egenskaper förändras. Blodkärlen drar lättare ihop sig vilket försämrar blodflödet och därmed sjukdomstillståndet. En orsak till förändringarna i blodkärlen kan vara ökade nivåer av kärlsammandragande signalsubstanser i blodet. Två av kroppens mest kraftfulla signalsubstanser är endotelin och angiotensin. Dessa substanser fäster på signalmottagare (receptorer) i blodkärlen och får dem att dra ihop sig (kontrahera). Vid hjärt-kärlsjukdom förändras uttrycket av dessa receptorer i blodkärlens vägg. Vi har studerat endotelinets och angiotensinets förmåga att dra ihop människans blodkärl och hur dessa effekter är förändrade vid hjärtsvikt och efter hjärtinfarkt. När hjärtats kranskärl drabbas av åderförkalkning kan detta leda till kärlkramp och hjärtinfarkt. För att förbättra hjärtats blodcirkulation opereras nya blodkärl (bypasskärl) in i hjärtat för att kringgå förträngningarna (kranskärlsoperation). Vanligast är att man använder patientens egna blodkärl, antingen från benet eller från bröstkorgen. De bitar som blir över i samband med operationen använder vi för forskning. Tyvärr får de inopererade bypasskärlen lätt nya förträngningar. Ett annat problem är att de kan drabbas av ”kramp” vilket försvårar operationen. Vid ett flertal hjärt-kärlsjukdomar och under kranskärlsoperation stiger nivåerna av endotelin i blodet. I arbete I visar vi att endotelin har en större effekt i bypasskärl än i hjärtats ursprungliga kranskärl. Endotelin drar ihop blodkärl via två receptorer (ETA- och ETB-receptorer) i blodkärlens väggar. Vi har funnit att i kranskärl verkar endotelin endast via ETA-receptorer medan både ETA- och ETB-receptorer är viktiga i bypasskärlen. ETB-receptoraktiviteten kan vara en bidragande orsak till uppkomsten av nya förträngningar i kärlen och den ”kramp” som kan förekomma under operation. Ett intressant fynd är att inte alla patienter har ETB-receptorer i sina bypasskärl utan att dessa receptorer endast finns i bypasskärl från 58 % av patienterna. Vi har visat att förekomsten av ETB-receptorer har samband med högt blodtryck och ärftlighet för hjärt-kärlsjukdomar. Dessutom har vi i arbete II kunnat visa att endotelinreceptorerna ökar i antal hos patienter som har fått hjärtinfarkt. Det är troligt att en behandling som minskar effekten av ETB-receptorerna skulle kunna förhindra sjukdomsutvecklingen. Angiotensinnivåerna ökar i blodet vid ett flertal hjärt-kärlsjukdomar. Detta gör att blodkärlen lättare drar ihop sig och medför en ökad risk för uppkomsten av åderförkalkning. Angiotensin verkar via AT1 och AT2 receptorer i blodkärlsväggen. Tidigare studier har visat att endast AT1 receptorer kontraherar friska kranskärl. I arbete III och IV har vi visat att både AT1 och AT2 receptorer från hjärtsviktspatienter drar ihop kranskärl. Nivåerna av angiotensin-eceptorer är lägre hos patienter med kärlkramp, hjärtsvikt och även hos äldre patienter (arbete IV och V). En form av läkemedelsbehandling mot högt blodtryck och hjärtsvikt syftar till att blockera angiotensinreceptorerna. Våra resultat indikerar att yngre patienter, med en inte allt för allvarlig form av hjärtsvikt eller kärlkramp, skulle ha större nytta av en sådan läkemedelsbehandling. Slutligen har vi visat att odling av människans kranskärl i 37°C framkallar förändringar i endotelinets och angiotensinets receptornivåer. Dessa förändringar liknar dem vid hjärtinfarkt och hjärtsvikt. Odling av kranskärl kan därför vara en bra metod för att närmare studera regleringen av receptorer i blodkärl. Förhoppningsvis kan man på så sätt finna nya läkemedel som hindrar utvecklingen av receptorförändringar och därmed hjärt-kärlsjukdom.