Midkine - a host defence protein

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Vi utsätts varje dag för en stor mängd bakterier som skulle kunna göra oss sjuka, men för det mesta håller vi oss ändå friska. Epitelcellerna på hudens yta och på lungornas slemhinna bildar det första försvaret mot sjukdomsframkallande bakterier, dels genom att de utgör en fysisk barriär men också genom att de kan producera små bakteriedödande substanser, så kallade antimikrobiella polypeptider (AMPs). En del AMPs produceras kontinuerligt och utgör ett färdigt skydd medan andra snabbt börjar produceras och frisätts när epitelceller kommer i kontakt med bakterier eller då en skada uppstår. Den bakteriedödande effekten är snabb och bakterierna hinner ofta dödas innan det långsammare specifika immunförsvaret, med bland annat produktion av antikroppar, hunnit bli aktiverat. Midkine (MK) är en tillväxtstimulerande molekyl som bland annat har betydelse för anläggningen av kroppens organ under fosterstadiet. Den har också påvisats i huden och har flera olika funktioner i kroppen hos den vuxna individen. Om man studerar MK-molekylen i detalj består den av två veckade regioner som hålls på plats av överbryggande svavelatomer. I detta avseende liknar MK människans β-defensiner vilka är väl karakteriserade AMPs. I denna avhandling har vi kunnat visa att MK har en avdödande aktivitet mot många olika typer av bakterier och svampar samt att dessa dör genom att MK förstör deras ytterhölje (membran). Membranen på våra celler skiljer sig från membranen som omger bakterier och svampar. AMPs attraheras till bakteriers membran eftersom dessa är mera negativt laddade jämfört med våra. Våra cellers membran är också stabiliserade eftersom de innehåller kolesterol medan svampar innehåller den liknande molekylen ergosterol. Detta gör det möjligt för AMPs att döda bakterier och svampar utan att påverka våra celler. MK finns i många olika arter, exempelvis hos möss, fiskar och grodor. MK har också hittats i insekter där den verkar ha sitt ursprung och den bakteriedödande aktiviteten är bevarad hos samtliga av dessa arter. Vi har visat att MK finns i frisk hud och vid inflammation ökar produktionen. Vissa bakterier som normalt förekommer på vår hud inaktiverar delvis MK genom att producera ämnen som klipper sönder det (proteaser). Sjukdomsframkallande bakterier har effektivare proteaser som helt och hållet förstör aktiviteten hos många AMPs, inklusive MK. I friska lungor skyddar lagret av epitelceller oss från att bli sjuka och AMPs ligger som ett kemiskt skyddande lager i ett tunt vätskelager ovanpå och mellan cellerna. Vi har visat att MK finns i lungorna och fungerar bakteriedödande mot de bakterier som är den vanligaste orsaken till lunginflammation (så kallade pneumokocker). I en cellodlings-modell där cellerna har kontakt med luft på ovansidan och får samma egenskaper som cellerna i lungorna bildas ett tunt vätskelager. Denna vätska är bakteriedödande och vi har visat att MK står för en stor del av denna aktivitet. Cystisk fibros är en genetisk sjukdom som ger upphov till tjockt slem och kronisk infektion med bakterier i lungorna. Olika teorier finns om varför dessa patienter har så svåra bakteriella infektioner som immunsystemet inte klarar av att få bukt med. Teorierna är att salthalten är förhöjd eller att pH är för lågt i vätskan som täcker epitelcellerna i lungorna. Andra bidragande faktorer kan vara att bakterierna och det stora inflödet av immunceller resulterar i höga koncentrationer av proteaser som bryter ner AMPs som därmed inte kan döda bakterierna lika bra. Vi har undersökt lungvävnad från patienter med cystisk fibros (som genomgått lungtransplantation) och visat att produktionen av MK är förhöjd i deras lungor. Aktiviteten hos MK är sannolikt förändrad eftersom både hög salthalt, lågt pH och proteaser minskar den bakteriedödande aktiviteten. Sammanfattningsvis finns MK i huden och i lungorna, ytor som är kontinuerligt exponerade för bakterier och svampar vilka kan skapa infektioner. MK är effektiv på att döda både olika sorters bakterier och svampar. Vid kroppens svar på infektion (inflammation) ökar produktionen men vid vissa sjukdomstillstånd verkar MK delvis ha förlorat sin aktivitet på grund av ändrade förhållanden i vävnaden. Att återställa aktiviteten för MK vid dessa tillstånd skulle kunna vara en ny behandling vid svåra infektioner. Bakteriedödande kroppsegna peptider, som MK, kan utgöra en bas för utveckling av nya strategier för behandling av infektioner exempelvis genom att applicera dessa på infekterad hud. En annan strategi skulle kunna vara att stimulera en ökad produktion så att kroppen själv på ett effektivare sätt kan bekämpa infektionen. Nya strategier mot infektioner är viktiga då den bakteriella motståndskraften mot konventionella antibiotika snabbt ökar.