Synaptic Integration of Hippocampal Neurons Generated in the Adult Brain: Influence of a Pathological Environment
Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Tidigare trodde man att den vuxna hjärnan inte hade någon förmåga att nybilda nervceller. Detta skulle innebära att nervceller aldrig blev ersatta om de skadades eller dog. Nu vet man däremot att den vuxna hjärnan fortfarande producerar nya nervceller från särskilda moderceller, s.k. stamceller, belägna i åtminstone två områden i hjärnan: subgranulära zonen i hippocampus och i den subventrikulära zonen längs de laterala ventriklarna. Det görs för nuvarande stora satsningar för att klargöra betydelsen av de nervceller som bildas i den vuxna hjärnan. Ett flertal studier har påvisat ett samband mellan hjärnstrukturen hippocampus och inlärnings- och minnesförmåga. Detta tyder på att de nervceller som bildas i vuxen ålder har en fysiologisk funktion inom det etablerade nervcellsnätverket i hippocampus. Vidare har studier av dessa nybildade nervceller visat att de i normalt tillstånd utvecklas till fullt fungerande nervceller som integreras i nervcellsnätverket, omöjliga att särskilja från de övriga nervcellerna i nätverket. Eftersom hippocampus kan påverkas vid en hjärnskada som t.ex. ischemi och epilepsi,samt sjukdomar som är förenade med kognitiv nedsättning, så har den vuxna nervcellsnybildningen en terapeutisk potential, då den skulle kunna ersätta skadade eller döda nervceller. Man har visat att ett flertal sjukdomar i hjärnan ökar eller minskar omfattningen av nervcellsnybildning i hippocampus. Det är däremot inte känt hur nervcellerna fungerar när de bildas i en skadad omgivning. Denna kunskap är avgörande när det kommer till att utvärdera möjligheten att använda denna vuxna nervcellsnybildning för att ersätta skadade eller döda nervceller. I denna avhandling använde vi en speciell teknik, s.k. elektrofysiologi, för att studera integrationen av nervceller som bildats i en skadad omgivning. I den första studien använde vi en djurmodell av epilepsi som kallas status epilepticus (SE), och i den andra studien framkallade vi inflammation och skadad miljö i hippocampus genom att injicera en substans som heter lipopolysackarid (LPS). SE karakteriseras av onormala krampanfall, celldöd och inflammation; medan injektion av LPS orsakar en massiv inflammation, men utan varken anfall eller celldöd. De nervceller som bildades efter respektive skada, märktes in med hjälp av ett virus kopplat till ett självlysande grönt protein, s.k. GFP. GFP-genen sätts då in i DNAt hos de delande cellerna och är detekterbart i flera månader därefter. Baserat på GFP-uttryck, upptäcks cellerna i färska hjärnsnitt, och cellerna undergår sedan detaljerade undersökningar av elektrisk aktivitet, s.k. whole-cell patch-clamp. Nervcellerna som bildats i en skadad miljö, analyserades med avseende på cellmembran- och synapsegenskaper. Vi fann att varken SE eller LPS gav upphov till någon märkbar förändring i egenskaperna hos cellmembranet. Efter SE däremot, uppvisade de nybildade cellerna en förhöjd inhibering, dvs. hämning av elektrisk aktivitet och reducerad excitering, dvs. ökning av elektrisk aktivitet, vilket kan betyda att dessa celler kan bidraga till att lugna ner det av epilepsi överexciterade hippocampus. Efter inflammationen som orsakats av LPS, uppvisade de nybildade nervcellerna en förhöjd hämning av den elektriska aktivieteten. Sammanfattningsvis påvisar våra resultat att den omgivning som nervcellerna föds in i, dramatiskt påverkar deras beteende i nätverket. Den allmängiltiga betydelsen av detta är inte uppenbar ännu, och fortsatta studier kommer att behövas för att verkligen kunna förstå de underliggande mekanismerna. Sådana undersökningar kan potentiellt leda till strategier för nervcellsersättning genom utnyttjande av de speciella stamceller som finns i hjärnan.
KLICKA HÄR FÖR ATT SE AVHANDLINGEN I FULLTEXT. (PDF-format)