Physiological and clinical aspects of change in microvascular permeability

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Fysiologiska och kliniska aspekter på förändrad kapillärpermeabilitet Graden av genomsläpplighet (permeabilitet) i de minsta blodkärlen (kapillärerna), där utbytet av näringsämnen och slaggprodukter sker, är avgörande för att kroppens celler skall fungera. I den svåraste fasen av sjukdomar såsom blodförgiftning (sepsis) och efter trauma är permeabiliteten ökad varvid plasma läcker ut i vävnaderna och kroppen svullnar samt blodvolymen kan bli livshotande låg. Betydelsen av detta läckage för sjukdomsprocessen illustreras av det faktum att när läckaget upphör sker förbättringen ofta raskt. Kunskap om hur permeabiliteten varierar och om de mekanismer som styr permeabiliteten under normala betingelser, under sjukdom samt hur den påverkas av läkemedel är därför viktig. Insikt om permeabilitetens betydelse som fysiologisk och patofysiologisk parameter har ökat det senaste decenniet. Artärerna transporterar näringsämnen till de minsta blodkärlen, kapillärerna, och venerna transporterar slaggprodukter därifrån. Kapillärväggarna består av ett tunt, enskiktat lager endotelceller sammanfogade med och vilande på en basalmembran, och med ett negativt laddat ytskikt mot blodbanan som kallas glykocalyx. Fettlösliga molekyler passerar genom endotelcellerna, medan vatten och vattenlösliga molekyler såsom joner och plasmaproteiner passerar genom spalter (porer) mellan endotelcellerna. Storlek och antal av porerna, och därmed permeabiliteten, kan ändras genom kontraktion eller relaxation av mikrofilament i endotelcellerna, varvid vidden av de intercellulära spalterna ökar eller minskar. Vatten och små molekyler filtreras över kapillärmembranen längs hela kapillärbädden, huvudsakligen genom små porer med 4-6 nm radie, emedan plasmaproteiner istället passerar kapillärväggen genom stora porer med 20-30 nm radie, vilka är 10,000-30,000 gånger färre och belägna på kapillärnätverkets vensida. Genom relativa förändringar i porernas antal, kan vatten- och proteinpermeabilitet förändras oberoende av varandra. En isolerad ökning av de små porernas yta ger en ökad vattenpermeabilitet utan att proteinpermeabiliteten påverkas, medan ökning av de stora porernas yta ökar såväl protein- som vattenpermeabilitet. Normalt är permeabiliteten för proteiner mycket låg och proteinhalten i plasma betydligt högre än i vävnaderna vilket, genom proteinernas kolloidosmotiska tryck, motverkar filtration av vätska över kärlväggen. Vätska filtreras i den arteriella ändan, och absorberas tillbaka genom det kolloidosmotiska trycket i den venösa ändan. Lite mera vätska filtreras än som absorberas, och överskottet återförs till cirkulationen med lymfan. Ökad vattenpermeabilitet medför ökad filtrationshastighet för vätska, emedan ökad proteinpermeabilitet medför förlust av vätska och proteiner från blodbanan till vävnaden, varvid svullnad kan uppstå när inte lymfsystemets kapacitet räcker. Därför har förändringar i proteinpermeabilitet större betydelse än förändringar i vattenpermeabilitet. Tidigare har visats att de kroppsegna signalsubstanserna kväveoxid (NO) och prostacyklin som produceras av endotelcellerna, kan reducera kapillärernas vattenpermeabilitet, och prostacyklin har även använts terapeutiskt för att minska ökat kapillärläckage. I den här avhandlingen studerades mekanismer för kapillärpermeabilitetens reglering i en fripreparerad och autoperfunderad skelettmuskel (delarbete I) och under muskelarbete i samma preparation (delarbete II). I delarbete III studerades påverkan på kapillärpermeabiliteten av ett blodtryckssänkande läkemedel som kliniskt orsakat allvarlig svullnad i luftvägarna och tarmen. I delarbete IV och V studerades den plasmavolymsexpanderande effekten hos några i kliniken vanliga lösningar efter blödning där permeabiliteten är måttligt påverkad (delarbete IV) och efter trauma där permeabiliteten är förhöjd (delarbete V). I delarbete I studerades vätske- och proteinpermeabilitetseffekter på kattens skelettmuskel av de kroppsegna endotelproducerade substanserna kväveoxid (NO) och prostacyklin. Vi fann att NO och prostacyklin reducerar både vatten- och proteinpermeabilitet, och genom dynamisk frisättning av dessa substanser kan de antingen minska eller öka permeabiliteten och därmed ansvara för en fysiologisk reglering av denna parameter. Eftersom det föreslagits att frisättning av NO och prostacyklin ökar vid muskelarbete, skulle permeabiliteten kunna vara minskad vid muskelarbete. Därför studerades effekten av muskelarbete på kapillärernas vattenpermeabilitet i delarbete II, och om NO eller prostacyklin ligger bakom förändringarna. Vi undersökte också om NO eller prostacyklin orsakar det ökade blodflödet i skelettmuskulatur under muskelarbete. Vi fann att kapillärernas vattenpermeabilitet minskar under muskelarbete genom frisättning av NO, men inte av prostacyklin. Vi fann också att varken NO eller prostacyklin ansvarar för det ökade blodflödet i skelettmuskulatur under muskelarbete. I delarbete III studerades effekter på permeabiliteten av det nya blodtryckssänkande läkemedlet omapatrilat, baserat på kombinerad ACE- och neutral endopeptidase (NEP)-hämning. Vi fann att omapatrilat ökar både vatten- och proteinpermeabilitet, vilket orsakas av NEP-hämningen, emedan ACE-hämningen ej är inblandad. Ökningen i permeabilitet kan förklara den högre frekvensen svullnad i luftvägar och tarm av detta läkemedel jämfört med konventionell ACE-hämning. I delarbete IV på råtta fann vi att 3 timmar efter blödning var plasmavolymsexpansionen av 5% albumin, större än för 4% gelatin och 6% hydroxyethylstärkelse (HES) 130/0.4 i samma volymer. Natriumklorid i 4 ggr så stor volym ökade blodvolymen lika mycket som gelatin och HES, liksom återtransfusion med de tappade erythrocyterna i ca en tredjedel av volymen. I delarbete V på katt fann vi att 3 timmar efter ett kirurgiskt trauma med ökad permeabilitet var plasmavolymexpansionen med lika volymer sannolikt större för 6% dextran 70 än för 5% albumin, vilket i sin tur var större än för 3.5% gelatin, 6% HES 130/0.4 och natriumklorid. I skelettmuskeln inducerade dextran och albumin nettoabsorption medan gelatin, HES och natriumklorid inducerade nettofiltration av vätska, ett resultat i linje med vätskornas volymexpanderande effekt. Sammanfattningsvis belyser denna avhandling betydelsen av kapillärpermeabilitet och dess reglering inte bara ur fysiologisk synvinkel utan även för förståelsen av patofysiologiska processer och för hur läkemedel kan interferera med vätskeutbyte över kapillärbädden. Avhandlingen utnyttjar också teoretiska permeabilitetsmodeller för att förklara erhållna resultat.