Inflammatory response and intervention in experimental acute pancreatitis

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Akut bukspottkörtelinflammation (akut pankreatit - AP) är en tämligen frekvent förekommande åkomma med en årlig incidens på 300-350/100 000 invånare i Sverige. De underliggande mekanismerna för den lokalt initierande skadan i bukspottkörteln, spridning till ett systemiskt (i hela kroppen) inflammatoriskt svar och den eventuella utvecklingen av organdysfunktion (organsvikt) är fortfarande tämligen oklara. Syftet med denna avhandling var att studera mekanismer underliggande det inflammatoriska svaret vid AP såväl lokalt som systemiskt och åtföljande organskada samt de olika signalvägar som kan vara inblandade. Dessutom syftade vi att undersöka möjliga behandlingsinsatser för att motverka utvecklingen av inflammation och cellskada vid AP. Experimentell AP framkallades genom att gallsalt sprutades i den gemensamma bukspottkörtel-gallgången på råtta. Hämmare av olika inflammatoriskt styrande signalsubstanser och signalsystem riktade mot t ex NF-kB (NAC, PDTC), ERK (PD-98059), tyrosinkinas (genistein), proteaser (aprotinin, pefabloc, trypsininhibitor) och PKC (polymyxin B, staurosporine) testades. AP resulterade i inflammation och skada i bukspottkörteln med ökade nivåer av inflammatoriska markörer som IL-6, CINC och MCP-1 samt ansamling av vita blodkroppar i bukspottkörteln. Samtidigt utvecklades ett inflammatoriskt svar i lungorna. Med tiden allt tilltagande nedsättning av immunfunktionen kunde ses hos cirkulerande vita blodkroppar (monocyter). En motsatsreaktion förelåg vad avser aktivering av inflammatoriska regulatorer (NF-kB, cytokiner och kemokin mRNA) i bukspottkörteln och cirkulerande monocyter. Den fortsatta inflammatoriska reaktionen förefaller därför dominera i de lokalt skadade vävnaderna (bukspottkörteln) samtidigt som en nedreglering av immunsvaret sker systemiskt (cirkulerande monocyter). Denna process kan möjligen regleras av NF-kB. Hämmare riktade mot olika signalvägar kunde förhindra den AP-orsakade såväl lokala och systemiska inflammationen samt utvecklingen av organskada. En aktivering av PKC-signalering kan spela en betydelsefull roll i utvecklingen av pankreatitorsakad lungskada och PKC-hämmaren polymyxin B förebyggde effektivt utvecklingen av detta. Sammanfattningsvis belyses det dynamiska och divergerande inflammatoriska svaret i bukspottkörtel respektive systemiskt (blod) vid experimentell akut bukspottkörtelinflammation. Möjligheter föreligger, åtminstone experimentellt, att modulera detta inflammatoriska svar och motverka bukspottkörtelinflammationens skadeverkningar.