Studies of the role of complement factor H in hemolytic uremic syndrome

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Faktor H är den viktigaste cirkulerande hämmare av den alternativa komplementvägen. Den fungerar som co-faktor för faktor-I medierad C3b nedbrytning, hindrar bildning av C3bBb konvertas och främjar dess nedbrytning. Genom att skilja mellan kroppens egna och främmande celler kan faktor H inhibera komplementmedierad värdcellsskada. Mutationer i faktor H har hittats hos patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS), ett tillstånd som kännetecknas av icke immun hemolytiskt anemi, trombocytopeni och akut njursvikt. Det är dock oklart hur faktor H mutationer leder till aHUS. Syftet med dessa studier var därför att undersöka interaktion mellan normal och muterad faktor H och trombocyter eller endotelceller och att studera det fenotypiska uttrycket av faktor H hos patienter med aHUS. Vi fann att faktor H kunde binda till tvättade humana trombocyter, att bindning var dosrelaterad och ägde rum huvudsakligen genom proteinets C terminal och heparinbindande ställen. På trombocytnivå var receptorn GPIIb/IIIa samt trombospondin inblandade. Rekombinant muterad faktor H uppvisade sämre bindningsförmåga vilket bekräftades också genom rening av faktor H från serum tagen från en patient med aHUS. Samma patient uppvisade aktivering av den alternativa vägen av komplement på trombocyter genom förekomst av C3 och C5b-9 på cellytan. Försök med patientens serum visade att muterad faktor H hade sämre förmåga att skydda normala trombocyter från komplementaktivering. Det fenotypiska uttrycket av faktor H mutationer studerades hos två andra patienter med aHUS där vi kunde visa att proteinet antigen ackumulerades i celler eller hade sänkt bindningsförmåga till celler. Båda mekanismerna kunde resultera i komplementaktivering på värdsceller (endotel och trombocyter) som i sin tur skulle leda till endotelcellsskada och trombocytaktivering med trombbildning.