Rac1 signaling regulates platelet-dependent inflammation abdominal sepsis

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Sepsis, blodförgiftning är en systemisk inflammatorisk reaktion syndrom vid en lokal eller systemisk infektion som leder till överproduktion av proinflammatoriska cytokiner och det ultimata misslyckandet av flera organsystem. Sepsis är ett potentiellt allvarligt och komplicerat kliniskt syndrom samt är en av de vanligaste orsakerna till döden på intensivvårdsavdelningar. Cirka 200 per 100 000 invånare i Sverige drabbas årligen av svår sepsis. Rac1 är en Rho familjen GTPases, som spelar en viktig roll i celladhesion och motilitet, men lite är känt om en potentiell roll Rac1 i kontrollen sepsis mediterad intracellulära signalvägar. Vi antog att Rac1 skulle vara inblandade i sepsis mediterad signalvägar som leder till aktivering av inflammatoriska celler. Syftet med den här avhandlingen var studera den potentielle betydelsen av Rac1 vid sepsis. Delarbete (I), Rac1 signalering spelar en viktig roll i polymikrobiella sepsis inducerad med cecal ligation och punktering (CLP). Denna studie visar att Rac1 signalering reglerar sepsisinducerad inflammation i lungan genom att minska kemokin produktion och Mac-1 expression på neutrofiler. Rac1 hämmare (NSC23766 5 mg/kg) sänker lungödem, vävnadsskada och systemisk proinflammatoriska cytokiner i septisk mös, vilket tyder på att målsökning Rac1 kan vara användbart tillvägagångssätt för att skydda mot lungskada i buksepsis. Delarbete (II), i denna studie visar vi att inhibering av Rac1 signalering skydda mot sepsisinducerad lungskada genom två olika mekanismer, först Rac1 kontrollerar ytan mobilisering av CD40L på aktiverade trombocyter och andra, Rac1 reglerar MMP-9 sekret från neutrofiler. Våra resultat visar att hämning av Rac1 signalering kan spela en viktig roll för att kontrollera patologisk sekretion och utsöndring av CD40L i den systemiska cirkulationen i buksepsis. Delarbete (III), denna studie visar att Rac1 aktivitet ökar i trombocyter och reglerar trombocyter sekretion av CCL5 i buksepsis. Våra resultat visar att CCL5 reglerar neutrofila rekrytering i septisk lungskada via aktivering av alveolära makrofager som leder till lokal utsöndring av CXCL2. Således, vårt resultat avslöjar inte bara komplexa mekanismer som reglerar lung neutrofila rekryt i sepsis men också tyder på att hämningen av Rac1 signalering och trombocytderiverad CCL5 kan vara ett bra sätt att kontrollera patologisk inflammation och vävnadsskada i lungan i buksepsis. Delarbete (IV), Rac1 aktivitet ökad i trombocyter och reglerar trombocyt utsöndring av CXCL4 i buksepsis. Denna studie visar att CXCL4 kontrollerar neutrofil ackumulering via utsöndring av CXCL2 från alveolära makrofager i septisk lungskada. Dessa fynd inte bara beskriva komplexa mekanismer av neutrofila infiltrationen med sepsis, men också tyder på att hämningen av trombocytderiverad CXCL4 kan vara ett effektivt sätt att hindra inflammation och vävnadsskada i septiska lungskador.