Signal transduction in macrophages. Intracellular pathways activated by microbial constituents

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Vårt immunförsvar är nödvändigt skydd mot de patogener (bakterier, virus, jäst och parasiter) som finns runtomkring oss. Patogener som kommer in i kroppen och infekterar den, gör att en inflammation bildas. En inflammation är kroppens svar på en infektion (eller skada). Inflammation är en process som gör att immunförsvarets celler ökar sin förmåga att oskadliggöra inkräktarna och gör att immunförsvarets celler kommer till de delar av kroppen där patogenen är. Inflammationen kan dock bli kronisk och då skada kroppen, det kan man se i flera olika sjukdomar. Det är därför viktigt att dess reglering fungerar. Makrofager är en viktig typ av celler i den del i immunförsvaret som snabbt men ospecifikt reagerar på en infektion. När makrofagen möter inkräktaren ?äter? den upp den (fagocyterar) och börjar avge olika molekyler som är med och skapar en inflammation och oskadliggör patogenen. Makrofager avger också andra ämnen som motverkar inflammation. Jag har studerat molekyler inne i makrofager som är involverade i att förmedla vissa signaler. De signalkedjor som jag studerat startar när en patogen (eller del av patogen) binder till makrofagens yta. Signalkedjorna leder sedan till produktion av olika molekyler (så som eikosanoider och TNF?) involverade i inflammation. För att makrofagen ska känna igen olika patogener har cellen olika mottagare (receptorer) på sin yta som binder patogenen till sig och för in signalen i cellen. Vad de olika mottagarna binder till är inte riktigt utrett. Jag visar att en jästväggsdel, zymosan, binder till en receptor som heter dectin-1, och därmed startar en signal som resulterar i frigörandet av arakidonsyra. Frigörandet av arakidonsyra är första steget vid produktion av en grupp inflammatoriska molekyler som kallas eikosanoider. Gruppen eikosanoider består bl.a. av prostaglandiner och leukotriner. Prostaglandiner har både pro- och anti-inflammatoriska egenskaper och dess produktion kan hindras av både aspirin- och ibuprofenpreparat. Nedströms receptorn i signalkedjan behövs flera olika molekyler för att förmedla signalerna vidare på ett specifikt sätt så att cellen ger ?rätt? svar. Ett vanligt sätt att förmedla signaler i celler är att sätta dit eller ta bort fosfatgrupper på molekyler involverade i signaleringen. Detta görs av speciella molekyler som kallas kinaser (sätter dit fosfatgrupper) och fosfataser (tar bort fosfatgrupper). En grupp kinaser som sätter dit fosfatgrupper på särskilda tyrosin aminosyror i proteiner, kallas tyrosinkinaser. Det finns flera olika grupper av dessa kinaser och jag har studerat Src kinas familjen och en medlem ur Tec kinas familjen, Btk. I delarbete I visar jag att Src kinaser förmedlar signalen startad av jästväggsdelen zymosan vidare in i cellen och att Src finns nära mottagaren/receptorn tidigt i signalkedjan. Genom att befinna sig tidigt i signalkedjan påverkar den flera andra signalförmedlare. Btk är en sådan förmedlare som påverkas av Src. Btk påverkar i sin tur flera andra signaleringsprocesser i cellen, vilket resulterar i frigörandet arakidonsyra. Viktigt för en bra signalväg i cellen är inte bara de molekyler och processer som deltar i den, utan även var dessa finns och hur förmedlingsmolekylerna kommer i kontakt med varandra. Det finns särskilda molekyler som inte själva förmedlar signaler utan sammanför andra förmedlare till komplex, där de lättare kan ?prata? med varandra. En sådan molekyl är Gab. Gab påverkas i makrofager när den kommer i kontakt med jästväggsdelar. Detta tyder på att de är involverade på något sätt i den signalväg jag studerat. Det finns även andra sätt på vilket signaleringsförmedlare kan samlas för att sprida signalen vidare. Det finns specifika väldigt små områden i det fettlager som omger cellen (plasmamembranet). Plasmamembranet fungerar som cellens yttre gräns och håller ihop den. I dessa små områden som kallas ?membran flottar? kan signaleringsmolekyler samlas och föra signaler vidare. En bakterie del som kallas LPS, binder till en mottagare/receptor (TLR) på makrofager och startar en signalkedja som resulterar i produktion av den inflammatoriska molekylen TNF?. Jag har visat att vissa signalförmedlare (men inte andra) involverade i den signalvägen kan hittas i ?membran flottar?.