Cellular and Molecular Pathways Governing Hematopoietic Stem Cell Fate

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Stamcellsbiologi är ett vetenskapligt, kliniskt och politiskt aktuellt ämne idag. Nuförtiden används blodstamceller för att behandla patienter med blod-cancer, bröstcancer eller andra immun-försvarssjukdomar. Blodstamceller finns i benmärgen och är viktiga för blodbild-ning som pågår kontinuerligt genom hela livet hos en individ. Det finns olika slags mogna celler: röda blodkroppar, vita blodkroppar samt blodplättar. Dessa celler är livsnödvändiga. Röda blodkroppar transporterar syre och koldioxid; vita blodkroppar skyddar mot infektioner orsakade av mikro-organismer; blodplättar stoppar en blödning. De flesta av dessa mogna blodceller har en kort livslängd, från några timmar upp till hundra år, vilket gör att de måste nyproduceras kontinuerligt. I normalt tillstånd måste det produceras en miljard blodceller varje dag hos en vuxen individ. Då kroppen utsätts för stress, som akut blodförlust eller infektion, kan blodsystemet snabbt öka produk-tionen av olika blodceller för att bibehålla en jämn nivå av celler i blodet. Som nämnts ovan upprätthåller blodstamcellerna en kontinuerlig blodbildning. Dessa celler är dock väldigt få i antal, de utgör enbart 0.005-0.01% av hela benmärgen i en mus. Blodsystemet är väldigt dynamiskt, vilket återspeglas i att en enda stamcell kan bilda flera olika mogna blodceller. De omdiskuterade frågorna idag är på vilket sätt utmognaden av blodstamceller sker, d.v.s. vilka faktorer är det som styr om stamcellen kommer att självförnya sig eller producera sin avkomma? Denna avhandling fokuserar på identifiering, karakterisering och reglering av blodstamceller i både mus och människa. Vårt mål var att identifiera olika subpopulationer inom blodstamcellerna. Våra studier visar att det finns två olika slags kort-tidsstamceller: en kort-tidsstamcell definierad som LSKCD34+FLT3- som kan bilda alla blodkroppar och en annan med övervägande förmåga att bilda vita blodkroppar (kallad LMPP) definierad som LSKCD34+FLT3hi. LSKCD34+FLT3- stamcellerna har förmågan att efter transplantation snabbt repopulera och effektivt rädda letalt bestrålade möss. Dessa egenskaper kan vara väldigt användbara i utvecklingen av protokoll som kan användas i kliniken. LSKCD34+FLT3hi celler har förmågan att bilda granulocyter, makrofager och lymfoida celler, men kan inte längre bilda röda blodkroppar och blodplättar. I tillägg har våra studier undersökt genregleringen i dessa stamceller för att bättra förstå hur stamcellens val att utvecklas till olika blodceller regleras. Vi har också karakteriserat hur tillväxtfaktoerna Fas och interferon kan negativt reglera självförnyelsen av stamceller. Dessa studier hjälper oss att bättre förstå stamcellsbiologi och hur vi därigenom kan använda de erhållna kunskaperna i kliniken för att utveckla metoder för benmärgstransplantation.