Evolution of HIV-1 coreceptor use in relation to pathogenesis

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Humant immunbrist virus (HIV) bryter långsamt ner kroppens immunförsvar. Sjukdomen AIDS uppstår när den HIV infekterade personens immunförsvar är så pass försvagat att kroppen inte längre kan bekämpa infektioner som en frisk individ inte blir sjuk av. Världshälsoorganisationen, WHO, uppskattar att det idag lever omkring 40 miljoner människor i världen smittade med HIV. Antalet smittade ökar och det finns idag inget botemedel mot HIV, de läkemedel som finns kan endast bromsa sjukdomsförloppet. Det finns inte heller något vaccin mot HIV. Ett stort problem när det gäller att hitta botemedel och vaccin mot HIV är virusets enorma evolutionshastighet, dvs. att virus förändras hela tiden. Man uppskattar att varje gång det bildas en ny viruspartikel så har en mutation, eller fel, uppstått. Det ger viruset nya egenskaper som innebär att det kanske kan undvika effekten av behandling, vaccin eller immunförsvar. I en HIV infekterad individ produceras det dagligen 10 miljarder nya viruspartiklar. HIV, liksom andra virus, kan inte leva på egen hand utan kräver en värdcell för att kunna föröka sig. Det är känt sedan några år tillbaka att HIV använder sig av två receptorer på cellytan för att ta sig in i värdcellen, CD4 receptorn i kombination med en coreceptor. De huvudsakliga coreceptorerna är CCR5 och CXCR4. Virus som använder CCR5 kallas R5, medan virus som använder CXCR4 kallas X4 och virus som kan använda båda receptorerna kallas R5X4. R5 virus är den vanligast förekommande varianten tidigt under HIV infektionen, medan virus evolution resulterar i att CXCR4 användande virus kan påvisas hos ungefär hälften av alla AIDS patienter. X4 och R5X4 virus förefaller vara mer aggressivt än virus som använder enbart CCR5 och kan ofta isoleras från patienter med uttalad immunbrist. CCR5 och CXCR4 är så kallade kemokinreceptorer och finns på bl.a. immunförsvarets celler. Till varje kemokinreceptor finns en matchande kemokin, eller signalmolekyl, som binder till receptorn och signalerar till cellen. Via dessa signaler rekryteras celler till den del av kroppen där de behövs. I denna avhandling har vi studerat hur coreceptoranvändningen förändras under sjukdomsförloppet hos HIV infekterade patienter. Vi har inte bara studerat vilka receptorer som används, utan också på vilket sätt receptorn används och hur detta korrelerar med HIV infektionens svårighetsgrad. Dessutom har vi studerat faktorer som kan tänkas påverka förändringar i receptoranvändningen. En ökad kunskap om virus evolution och receptoranvändning ökar möjligheterna för utveckling av effektiv behandling och vaccin. Vi har funnit att variationen hos HIV med avseende på coreceptoranvändning är större än man tidigare trott. Vi har också kunnat påvisa att det hos R5 virus sker en evolution med tiden och i korrelation till sjukdomens svårighetsgrad. Denna evolution innebär en mer flexibel och mer effektiv användning av CCR5. Dessutom har vi funnit skillnader mellan R5 virus hos patienter där det med tiden utvecklas en CXCR4 användande virus variant och hos patienter där R5 varianten bibehålls under hela sjukdomsförloppet. Hos patienter där R5 virus bibehålls korrelerar den flexibla användningen av CCR5 med en ökad resistens mot inhibition av den till CCR5 normalt bindande kemokinen RANTES. Därtill tycks R5 virus hos dessa patienter döda sin värdcell till högre grad jämfört med R5 virus från patienter där det senare utvecklas en X4 eller R5X4 variant. Detta skulle kunna förklara varför dessa patienter utvecklar AIDS i avsaknad av CXCR4 användande virus. Vi tror att RANTES är en drivande faktor i HIV coreceptor evolution. HIV tycks tidigt under infektionsförloppet binda till samma delar av CCR5 som RANTES, vilket resulterar i en tävling om receptorn. Våra resultat indikerar att virus kan gå två olika vägar för att undvika tävlingen med RANTES. Dels kan virus börja använda en annan del av CCR5 där inte RANTES binder och blir därigenom resistent mot dess inverkan. Detta tycks ske hos patienter som bibehåller R5 virus. Hos patienter som utvecklar X4 eller R5X4 virus tycks virus börja använda ytterligare en annan del av CCR5. Det ger dock ingen resistens mot RANTES, utan underlättar i stället en övergång till CXCR4 användning och därigenom undslipper virus inverkan av RANTES. En annan drivande faktor av HIV evolution är behandling. Idag ger man behandling i form av kombinationsterapi, dvs. att man ger en kombination av minst tre olika antivirala läkemedel, detta för att minska risken för resistensutveckling. En lyckad behandling innebär att man kan minska mängden virus i blodet och att immunförsvaret förstärks. Vi har kunnat påvisa att denna kombinationsterapi bromsar CXCR4 användande virus och selekterar för en RANTES känslig CCR5 användande variant. Det selekterade viruset kan antas vara mindre aggressivt och positivt påverka behandlingseffekten.