Pharmacokinetic dosing of factor VIII and factor IX in prophylactic treatment of haemophilia

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Målet med avhandlingen är en ökad kostnadseffektivitet i förebyggande behandling av blödarsjuka. Allmän bakgrund om blödarsjuka och förebyggande behandling Blödarsjuka är en ärftlig sjukdom som endast uppträder hos män, även om anlaget överförs av kvinnliga bärare. I Sverige finns ungefär 700 blödarsjuka. Sjukdomen tar sig uttryck i en abnorm blödningsbenägenhet med framför allt ledblödningar, detta redan från tidig ålder. Det finns två typer av blödarsjuka, hemofili A som beror på brist på koagulationsfaktor VIII (FVIII) och hemofili B som beror på brist på faktor IX (FIX). Man särskiljer mellan svår, medelsvår och mild hemofili. De svårt sjuka har en koagulationsfaktorhalt, som är mindre än 1% av den normala. Om hemofilin inte behandlas får dessa patienter svåra besvär med spontana blödningar främst i knän, armbågar och fotleder. Upprepad blödning i en led ger skador som kan orsaka bestående invaliditet. Vid substitutionsbehandling av hemofili försöker man normalisera blödningsbenägenheten genom att tillföra den avsaknade faktorn. Plasmabaserade FVIII-koncentrat kunde framställas i slutet av 1950-talet, medan FIX-koncentrat blev tillgängliga ca 10 år senare. Behandlingen har inneburit stora framsteg, men även bakslag. Blodburen virussmitta, framförallt HIV och hepatitvirus, har drabbat patienterna hårt. Urval och kontroll av blodgivare och virusinaktivering av plasmabaserade faktorkoncentrat har kraftigt minskat risken för virussmitta. Sedan 1992 finns FVIII-koncentrat framställda med rekombinant DNA-teknik. Dessa håller långsamt på att ta över marknaden och kommer förhoppningsvis att innebära en lösning på problemet med virussmitta. En annan behandlingskomplikation är utveckling av antikroppar mot tillförd faktor, något som kan omöjliggöra substitutionsterapi. I industrialiserade länder är behandling vid behov ("on demand") vanlig. Vid on demand behandling tillförs faktorkoncentrat så snabbt som möjligt vid symtom på eller förkänning av blödning. I Sverige och speciellt i Malmö var man tidigt inne på att i stället förebygga blödningar. Det har visats att patienter med mildare sjukdomsformer knappast har spontana blödningar och sällan utvecklar ledskador. Därför är teorin bakom profylaxbehandling att en höjning av faktorhalten till åtminstone 1%, dvs omvandling av svår hemofili till medelsvår, minskar risken för spontana blödningar så att lederna kan bevaras intakta. I en stor internationell studie av behandlingsresultat med olika behandlingsprinciper har man kommit fram till att profylaxbehandlade patienter har den bästa ledstatusen. Behandlingen innebär dock stora ekonomiska åtaganden, t ex är den genomsnittliga årskostnaden per patient med hemofili A över en miljon kronor. Avhandlingens studier Ett sätt att öka kostnadseffektiviteten var att optimera distributionen av faktorkoncentrat, öka säkerheten och minska riskerna för att preparat kasseras i onödan. De flesta patienter har hembehandling, dvs de injicerar preparaten själva vid profylaxbehandling eller vid behov. Patienterna kontrolleras vid ett av tre hemofilibehand-lingscentra, Universitetssjukhuset MAS i Malmö, Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg samt Karolinska sjukhuset i Stockholm. År 1987 infördes ett nytt distributions-system, där alla preparat hanteras av motsvarande sjukhusapotek. Sjukhusapoteket planerar för den enskilde patientens förbrukning, reserverar tillverkningssatser och sänder patientens preparat till önskat apotek på hemorten. Alla expeditioner registreras för att möjliggöra uppföljning och selektiva indragningar när så behövs. Sjukhusapoteken omsätter och administrerar också de akutlager av faktorkoncentrat som placerats vid region och länssjukhus för att säkerställa snabb tillgång till preparat. I det samarbete som etablerats mellan sjukhusapoteket och hemofilibehandlings-centrat i Malmö startades studier på hur profylaktisk dosering av faktorkoncentrat kunde "skräddarsys" för den enskilde patienten med utgångspunkt från denne individs omsättning (farmakokinetik) av koagulationsfaktor. I detta arbete fanns större möjligheter för ökad kostnadseffektivitet. Profylaxbehandlingens mål är att förhindra blödning genom att upprätthålla koagulationsfaktorhalten vid 1%. För att göra detta brukar man använda en standarddosering efter kroppsvikt, 25-40 enheter (E) per kilo 3 gånger per vecka vid hemofili A resp 2 gånger per vecka vid hemofili B. Eftersom farmakokinetiken för FVIII resp FIX varierar kraftigt mellan individer finns anledning att misstänka att en standardiserad dosering kan ge upphov till antingen under- eller överbehandling. I inledande metodstudier och litteraturgenomgångar kartlades farmakokinetiken efter engångstillförsel av FVIII resp FIX. Bl a visades att den vanligt förekommande användningen av begreppet "in vivo recovery" för att jämföra faktorkoncentrat är olämplig. Gängse farmakokinetiska parametrar bör istället användas. Haltbestämningsmetodens inverkan på farmakokinetiska resultat beaktades också. För FIX gav litteraturdata motstridiga resultat, främst pga skillnader i provtagningsprotokollen. I avhandlingens metodstudie på FIX visades att provtagning under åtminstone tre dygn är nödvändig för att få fram pålitliga data och att t ex halveringstid för FIX ofta underskattas pga för korta studier. Med kinetikdata efter engångstillförsel kan plasmakoncentrationskurvans utseende vid upprepad dosering beräknas genom datorsimulering. Åtta patienter med hemofili A samt åtta patienter med hemofili B studerades. Teoretiskt beräknades vilka lägsta faktornivåer patienternas standarddoseringar resulterade i, samt vilken preparat-åtgång som skulle krävas för att nå 1%-målet med varierande intervall mellan doserna. Stor besparingspotential med tätare tillförsel visades. Datorsimuleringarnas riktighet bekräftades genom provtagning på patienterna, dels under standarddosering dels under korta perioder av farmakokinetiskt optimerad dosering. I en 2 x 6 månaders cross-over studie av 21 patienter med hemofili A jämfördes det kliniska resultatet av behandling med standarddosering resp farmakokinetisk dosering varannan dag. För att bekräfta beräkningarna mättes FVIII:C-halten vid upprepade tillfällen med god överensstämmelse mellan uppmätta och beräknade värden. Miniminivåer av FVIII:C, antal ledblödningar samt förbrukningen av FVIII-koncentrat under de båda behandlingsperioderna jämfördes för varje patient. För de 14 patienter som genomförde studien höjdes genomsnittlig miniminivå från 0,89% under standarddosering till 2,2% under kinetisk dosering. Samtidigt minskades faktorförbrukningen med en tredjedel, från i genomsnitt 124 000 E under 6 månaders standarddosering till 84 000 E under 6 månader med kinetisk dosering. Motsvarande ekonomisk besparing, efter avdrag av studiens kostnader, var 2,8 miljoner kronor (apotekens inköpspris). Bytet av doseringsregim orsakade ingen skillnad i behandlingsresultat, antalet ledblödningar var oförändrat och mycket lågt under perioderna. Sju patienter avbröt studien av diverse skäl som inte motsäger slutsatsen att behandlingen kan göras mer kostnadseffektiv genom farmakokinetisk dosering. Resultatet visar att behandlingsmålet kan uppnås med väsentligt lägre preparat-förbrukning. Med bibehållen preparatförbrukning skulle istället behandlingsmålet kunna höjas, vilket kanske skulle ge ytterligare medicinska fördelar. Studier som utvärderar effekten på ledstatus vid olika miniminivåer i profylaktisk behandling saknas. Optimal användning av faktorkoncentrat bör vara säker och effektiv för patienten och ekonomiskt möjlig för samhället. Profylaxbehandling är medicinskt effektiv, men kostnaden begränsar dess användning. Genom en ökad kostnadseffektivitet skulle behandlingen kunna spridas till fler av jordens blödarsjuka.