Chemokines and Integrins in Lymphocyte Development and Localization

Detta är en avhandling från Jan Marsal, Section fo Immunology, BMC I-13, 22184 Lund ([email protected])

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Immunförsvaret, som även kan benämnas immunsystemet, kan betraktas som ett organ som är utspritt i hela kroppen istället för samlat på ett ställe. Immunsystemet består av ett stort antal vita blodkroppar som finns i blodet, ute i vävnaderna, samt samlade i lymfkörtlar och mjälten. Immunsystemets uppgift är att försvara oss från yttre faror som virus och bakterier samt att begränsa tumörväxt. För att kunna känna igen virus, bakterier och tumörer när de dyker upp har immunförsvaret lärt sig att skilja på det som är kroppsegna strukturer, dvs alla våra egna celler och organ, och det som är kroppsfrämmande. Det som känns igen som kroppsfrämmande attackeras genast och oskadliggörs. Hos vissa personer identifierar immunsystemet av misstag kroppsegen vävnad som främmande och börjar angripa den med inflammation som följd. Inflammation är ett tecken på att immunsystemet är verksamt i ett visst område och känns igen genom svullnad, rodnad, värmeutveckling och smärta i det inflammerade området. Många sjukdomar beror på att immunsystemet felaktigt tolkar kroppsegen vävnad som främmande. Exempel på sådana sjukdomar är ledgångsreumatism, diabetes, psoriasis och multipel skleros (MS). Totalt är ca 5% av befolkningen drabbade av dessa så kallade autoimmuna sjukdomar. Sedan finns det en rad sjukdomar där immunförsvaret reagerar överdrivet eller felaktigt, som vid allergier och Crohns sjukdom (inflammatorisk tarmsjukdom). I mag-tarm kanalen har immunsystemet en extra svår uppgift. Det ska känna igen den egna tarmvävnaden som kroppsegen och låta den vara ifred men snabbt reagera när det kommer in virus eller bakterier som kanske orsakar diarré och bekämpa dessa. Utöver detta utsätts mag-tarm kanalen varje dag för mängder av främmande ämnen som tvärtemot grundregeln ska accepteras och gladeligen tas emot, nämligen mat. Vidare har vi en stor mängd bakterier i tarmen som är bra för oss och ska lämnas ifred trots att de utgör främmande strukturer och är bakterier. Ibland, dock förvånansvärt sällan, går det fel i regleringen av tarmens immunsystem och då kan det utvecklas sjukdomar som ulcerös colit, Crohns sjukdom eller celiaki (glutenallergi). Immunsystemet har delat upp uppgifterna så att vissa vita blodkroppar ska anfalla och oskadliggöra fienden (virus och bakterier) medan andra vita blodkroppar dämpar och nedreglerar de inflammatoriska reaktionerna för att hålla en god balans. Det är inte det lättaste att komma på ett system som skiljer på kroppsegna och främmande strukturer. Det system som immunförsvaret valt att använda går ut på att varje vit blodkropp känner igen endast en speciell struktur, likt en nyckel som ska passa i ett nyckelhål. För att öka chanserna att hitta just sitt nyckelhål patrullerar vita blodkroppar hela kroppen om och om igen. För att underlätta för de vita blodkropparna har immunförsvaret ordnat med lymfkörtlar där både virus, bakterier och vita blodkroppar ansamlas, vilket egentligen är en följd av hur kroppen är uppbyggd och hur blod och lymfvätska transporteras i kroppen. När den vita blodkroppen träffar på just sitt nyckelhål (t.ex. en viss del av ett virus) aktiveras den och delar på sig ett otal gånger. Delningen ger upphov till en hel armé av vita blodkroppar som känner igen ett visst virus eller bakterie som förhoppningsvis oskadliggörs. Detta är förklaringen till varför lymfkörtlar svullnar när man blir infekterad. Har det blivit fel och ‘armén’ är riktad mot kroppsegen vävnad (t.ex. ett knä vid ledgångsreumatism) kan kampen pågå väldigt länge och ofta blir denna typ av sjukdomar just kroniska eller återkommande. För att de aggressiva respektive dämpande vita blodkropparna ska kunna utföra sina uppgifter patrullerar de ständigt runt i kroppen. Denna ständiga rundvandring i kroppen sker inte på ett slumpmässigt vis utan är tvärtom en i detalj reglerad process. Den vita blodkroppen kan transporteras längre sträckor i kroppen via blodbanan som fungerar som en sorts järnväg. När det ska patrulleras mer i detalj i ett område kan den stiga av ‘tåget’ och krypa omkring i vävnaden. Den vita blodkroppen kan sedan antingen stanna kvar i vävnaden eller stiga på ‘tåget’ igen och åka till ett annat organ eller vävnad. På sin yta har den vita blodkroppen signalmolekyler som kan liknas vid Askungens fot! När den vita blodkroppen i blodet passerar en vävnad med en ‘sko’ som passar, fastnar den vita blodkroppens ‘askungefot’ i den och den vita blodkroppen kan stiga av ‘tåget’ och traska runt i sina ‘skor’ i vävnaden för att utföra sitt uppdrag. ‘Skorna’ kan också utgöra en koncentrationsgradient inne i vävnaden som attraherar den vita blodkroppen successivt till ett visst ställe i organet, en process som kallas kemotaxi. Det är denna typ av fötter och ‘skor’, eller rättare sagt signalmolekyler, som studerats i denna avhandling. Det finns olika familjer av sådana signalmolekyler, varav två stora och betydelsefulla familjer är integriner respektive kemokiner. En grupp av integriner heter b1 (beta ett) integriner och en viss kemokin heter CCL25. CCL25 är ‘skon’ till CCR9 som kan sägas är ‘foten’ som sticker ut från T lymfocyten. Lymfocyter är en typ av vit blodkropp och T lymfocyter är vidare en undergrupp till dessa. Det som huvudsakligen har studerats i avhandlingen är hur CCL25, CCR9 och b1 integriner styr T lymfocyter så att de hamnar i tarmen och är verksamma i den svåra uppgift som mag-tarm kanalens immunsystem har. Beroende på vilka olika typer av T lymfocyter (aggressiva eller lugnande) som hamnar i tarmen så blir resultatet av verksamheten olika. Om/när man lyckas kartlägga vilka kemokiner och integriner som styr verksamheten på ett visst ställe kan man i förlängningen utveckla mediciner med vilka man kan ingripa och styra immunsystemets verksamhet dit man vill. Antingen lindra aggressiviteten vid autoimmuna sjukdomar eller öka aggressiviteten vid t.ex. en svår infektion eller vid tumörväxt. Rent praktiskt skulle styrningen kunna gå till så att man blockerar signalmolekyler genom att äta medicin som innehåller ‘skor’ vilka sätter sig och blockerar fötterna på T lymfocyterna i blodet. Detta i syfte att hindra en viss typ av T lymfocyt från att träda in i en given vävnad, t.ex. ett knä vid ledgångsreumatism. För att tvärtom öka på immunsystemets aktivitet (t.ex. vid en infektion eller tumörväxt) skulle man kunna vifta med ett antal fötter i en vävnad för att kalla till sig en viss typ av T lymfocyter. De mediciner som finns tillgängliga idag för behandling av immunrelaterade sjukdomar (t.ex. kortison och NSAID preparat) slår ofta brett på hela immunsystemet och kroppens alla organ, med en rad obehagliga och i vissa fall farliga biverkningar som följd hos en del personer. I många fall används en viss typ av kemokiner eller integriner bara av ett organ, t.ex. tarmen, men inte andra organ. En finess med att försöka behandla sjukdomar via kemokiner och integriner är att om man t.ex. blockerar en viss signalmolekyl med en medicin så har den en anatomiskt begränsad effekt till ett eller ett fåtal organ medan andra som inte är sjukdomsdrabbade lämnas ifred. Således skulle man kunna få läkemedel som effektivt behandlar sjukdomen, men har få biverkningar på delar av kroppen som inte är inblandade i sjukdomen. Denna avhandling har hjälpt till att identifiera CCL25 och CCR9 som viktiga signalmolekyler som kan styra vissa typer av T lymfocyter till tarmen och även visat att CCL25 och CCR9 är viktiga för nybildningen av T lymfocyter, innan de kommer ut i blodet. b1 integrinerna däremot visade sig inte vara av avgörande betydelse för T lymfocyterna i tarmen, men de kan fortfarande ha, och har sannolikt, subtila funktioner som inte upptäckts i dessa studier.

  Denna avhandling är EVENTUELLT nedladdningsbar som PDF. Kolla denna länk för att se om den går att ladda ner.