Endoplasmic reticulum function in dendrites and dendritic spines of hippocampal neurons

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Till och med kroppens allra enklaste celler är så avancerade att vi inte förstår i detalj hur de fungerar eller hur de påverkar kroppen. Nervceller tillhör kroppens mer avancerade celler och vi får erkänna att all den kunskap vi har om dem är mindre än vad som finns att veta. Komplexiteten hos hjärnan är mångfalt större för nervcellerna kommunicerar blixtsnabbt med varandra och med hjärnans andra celler. Den här avhandlingen gäller funktionen hos ytterst små delar av nervceller från hippokampus som är ett område i hjärnan som är viktigt för minne och inlärning. De små delarna är dels vad som kallas spines och är utskott från dendriten dels endoplasmatiskt retikel: en inre organell som finns i nästan hela nervcellen; bland annat i vissa spines. Spines är platsen där nervcellen tar emot information från andra nervceller – den utgör alltså en del av en synaps. De synapser som finns på spines är viktiga för minne och inlärning eftersom de kan fungera som egna ”logiska enheter” där en första behandling av inkommande information sker. Spines är utrustade med receptorer för neurotransmittorer som släpps ut från den anslutande nervcellen och i spines kan frekvensen av neurotransmittorfrisättningen påverka vilka biokemiska reaktioner som startar och spines kan också jämföra hur aktiveringen av dess egna receptorer stämmer överens med nervcellens totala aktivitetsgrad. Kalciumjoner spelar en mycket viktig roll i hur spines behandlar information. Det är här endoplasmatiskt retikel (ER) kommer in för det är en organell som lagrar kalcium inuti cellen och är utrustad med kalciumkanaler för att släppa ut kalcium i små eller stora doser för att på så vis styra olika biokemiska processer. Kalciumjoner kan också komma in i nervcellen via kanaler i cellens ytterhölje – plasmamembranet och störningar i hur de här kanalerna eller ER-kanalerna fungerar leder till störd funktion hos nervceller och därmed hos hjärnan i stort. Avhandlingen inleds med ett arbete som visar att ER-fördelning till spines delvis styrs av ett enzym som heter gamma (γ)-sekretas. En av komponenterna i γ-sekretas är ett protein som heter presenilin-1 och det är kopplat till en ärftlig form av Alzheimers sjukdom. Att γ-sekretas styr fördelningen av ER till spines är ett viktigt fynd eftersom det är känt sedan tidigare att Alzheimers sjukdom är förknippat med störd kalciumsignalering kopplad till ER och även störd synapsfunktion. Detta första fynd har lett vidare till två ytterligare arbeten där vi i större detalj har undersökt dels ER-fördelning till spines dels några av de ER-kalciummekanismer som tidigare har rapporterats. Vi har då funnit att två viktiga klasser av neurotransmittorreceptorer (glutamat- och acetylkolinreceptorer) inducerar förlust av ER från spines och att denna dynamik är ändrad i en musmodell av Alzheimers sjukdom. Vidare har vi visat att aktivering av de här två receptortyperna också aktiverar en process som kallas store operated calcium entry (SOCE) och syftar till att bibehålla ER:s kalciumnivåer. Precis som andra forskargrupper har vi funnit att SOCE är minskad i nervceller från alzheimermöss. Däremot är själva induktionssteget för SOCE normalt och felaktigheterna som kopplats till Alzheimers sjukdom måste alltså bero på ett senare steg. Sammanfattningsvis har vi alltså upptäckt cellulära mekanismer som med stor sannolikhet är viktiga för hur vi lär oss och bildar minnen. Mycket talar också för att de här mekanismerna är påverkade hos patienter med Alzheimers sjukdom. Genom ytterligare studier av de här nyupptäckta mekanismerna ökar möjligheten att finna ett sätt att lindra eller helt avbryta sjukdomsförloppet.