The matter of white matter in Alzheimer's disease. -On white matter disease from neuropathology and neuroimaging to clinical presentation

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Hjärnan består av hjärnbarken, även kallad den grå substansen, och den underliggande vita substansen. Den grå substansen med alla nervceller svarar bland annat för våra kognitiva funktioner som gör var och en av oss till unika individer. Medvetande, minne, språk och tal liksom ilska och glädje är alla exempel på egenskaper och funktioner som styrs från den grå substansen. Det är skador i framförallt hjärnbarken som mest förknippas med Alzheimers sjukdom, vår vanligaste demenssjukdom, och som ger de typiska symtomen. Nervcellsförlust i tinninglobernas hippocampus leder exempelvis till minnessvikt vid Alzheimers sjukdom. Man räknar med att 120 000 personer i Sverige lider av någon demenssjukdom, men siffran är sannolikt högre eftersom många förblir odiagnosticerade. Hjärnbarksförändringarna som ses vid Alzheimers sjukdom har varit kända sedan neuropatolog Alois Alzheimer 1906 först beskrev dem. -Vitsubstanssjukdom, en del av Alzheimers sjukdom. På senare år har man kunnat visa att även hjärnans vita substans påverkas vid Alzheimers sjukdom. Vitsubstansen består av ledningsbanor (axon) med isolering (myelin) som kopplar ihop hjärnans olika barkområden med varandra och med resten av kroppen likt en gigantisk kopplingscentral. Undersökning av hjärnan i mikroskop efter döden är en förutsättning för att kunna ställa säker slutgiltig demensdiagnos. Vid sådan neuropatologisk undersökning i samband med obduktion ser man en speciell typ av påverkan på vitsubstansen i över hälften av fallen med Alzheimers sjukdom. Denna vitsubstanssjukdom upptäcktes på 1980-talet i Lund. Liksom det fortfarande är ofullständigt känt hur hjärnbarksförändringarna uppkommer är det heller inte fastställt vad som orsakar vitsubstanssjukdomen. Man har visat att skador i vitsubstansen ger upphov till demensliknande symtom både hos friska äldre och hos personer drabbade av demenssjukdom men det är ofullständigt studerat hur vitsubstanssjukdom yttrar sig hos patienter med Alzheimers sjukdom. -Hjärnavbildningstekniker för att diagnosticera vitsubstanssjukdom hos patienten. Medan det är relativt enkelt att diagnosticera vitsubstanssjukdom i mikroskopet efter döden har det visat sig svårare att finna vitsubstanssjukdom hos den levande patienten med Alzheimers sjukdom. Två vanliga hjärnavbildningstekniker som man ofta använder vid utredning av demenssjukdom är skiktröntgen och magnetkameraundersökning (MRI). Dessa används framförallt för att utesluta andra orsaker till demenssymtom som exempelvis hjärntumör, stroke eller hjärnblödning men hjärnavbildningsteknikerna har visat sig ha varierande träffsäkerhet för olika typer av vitsubstansskador. Ett sätt att utvärdera träffsäkerheten hos hjärnavbildningstekniker är att avbilda hjärnan efter döden, post-mortem, med exempelvis MRI och sedan jämföra bildresultaten med vad som faktiskt observeras i mikroskopet. Vid sådana jämförelser har den milda, utbredda skadan som utgör vitsubstanssjukdom delvis visats vara svår att detektera med traditionella hjärnavbildningstekniker som MRI och skiktröntgen. Det vore därför önskvärt att finna en mer träffsäker metod för att diagnosticera vitsubstanssjukdomen hos den levande patienten. En utvecklad MRI-teknik, diffusion tensor MRI (DTI), har nyligen börjat användas vid studier av hjärnans vitsubstans eftersom man har anledning att tro att denna teknik på ett bättre sätt avspeglar avbrott på nervledningsbanorna och således med en högre känslighet skulle kunna påvisa skador, än vad som är möjligt med konventionell MRI. -Vitsubstanssjukdom från mikroskopet via magnetkameran till patienten. Hjärnbarksförändringarna vid Alzheimers sjukdom har beroende på sin lokalisation i hjärnans tinning- och hjässlober visat sig ge upphov till minnessvikt, försämrad orienteringsförmåga och talsvårigheter. Eftersom det saknas träffsäkra metoder att diagnosticera vitsubstanssjukdom hos levande patienter med Alzheimers sjukdom har det varit svårt att utröna vilka symtom vitsubstanssjukdom skulle kunna ge upphov till bland alla de symtom som kommer av hjärnbarksförändringarna. För att kunna finna symtom på vitsubstanssjukdom behövs kunskap om var i hjärnan den är mest uttalad. För att överföra kunskapen från mikroskopet kring utseendet av vitsubstanssjukdomen till klinisk diagnostik med den nya hjärnavbildningsmetodiken DTI, genomfördes totalt sex delarbeten inom ramen för denna avhandling. I de tre första delarbetena kvantifierades objektivt de olika vävnadskomponenterna som utgör vitsubstanssjukdom i mikroskopet. Således beräknades mängd gliaceller, myelin och småkärl vid vitsubstanssjukdom. I det fjärde delarbetet undersöktes utbredningen av vitsubstanssjukdomen i hjärnan i mikroskop för att få möjlighet att utröna vilka symtom hos den Alzheimersjuke som skulle kunna hänföras till skador i vitsubstansen. I det femte delarbetet undersöktes hjärnan post-mortem med DTI för att studera om denna hjärnavbildningsteknik verkligen kunde detektera vitsubstanssjukdom så som man observerar den i mikroskopet. Slutligen undersöktes i det sjätte delarbetet patienter med DTI för att finna symtom på vitsubstanssjukdom. -Vad karaktäriserar vitsubstanssjukdomen och hur inverkar den på patienter med Alzheimers sjukdom? Vitsubstanssjukdomen befanns i mikroskopet bestå av en objektivt kvantifierbar minskning av nervbanornas isolering, myelin, samt en nedgång av antalet celler som producerar myelin, oligodendrocyter. Vitsubstanssjukdomen bestod således av en tydligt mätbar förlust av de vävnadsstrukturer som bygger upp vitsubstansen. I skadad vitsubstans var mängden kärl som förser vitsubstansen med blod klart reducerad. Detta fynd stärker tidigare resultat och pekar på att vitsubstanssjukdom beror på syrebrist till följd av minskad blodförsörjning till vitsubstansen. Vid mikroskopisk analys visade sig vitsubstanssjukdomen vara mest utbredd i pannloberna. Vid andra demenssjukdomar har man visat att skador i pannlobernas vitsubstans ger upphov till mental förlångsamning och sämre motorisk färdighet. Dessa symtom leder till att patienten blir förlångsammad till både tanke och handling, något som, tillsammans med andra symtom, kallas för exekutiv dysfunktion. Med speciella neuropsykologiska tester kan man mäta graden av exekutiv dysfunktion hos individer. Exekutiv dysfunktion har observerats vid Alzheimers sjukdom men man har inte fullständigt klargjort vilka hjärnförändringar som ger upphov till exekutiv dysfunktion hos den Alzheimersjuke. Ska man leta efter symtom på vitsubstanssjukdom hos patienter med Alzheimers sjukdom skulle det således vara klokt att studera symtom som kommer av nedsatt pannlobsfunktion. Sådana symtom skulle kunna utgöras av exekutiv dysfunktion. Vid post-mortem-undersökning befanns DTI påvisa vitsubstansskador som verkligen kunde verifieras vid efterföljande mikroskopisk analys. DTI verkar således vara en träffsäker hjärnavbildningsmetod för att påvisa vitsubstanssjukdom, även hos levande individer. Hos levande patienter med Alzheimers sjukdom påvisade DTI vitsubstansförändringar i pannlobernas vitsubstans. Dessa förändringar korrelerade starkt med patienternas prestationsförmåga på neuropsykologiska tester avseende exekutiv dysfunktion. Således var alltså de patienter med mest förändringar i pannlobernas vitsubstans vid DTI också de som var mest långsamma på testerna. Konventionell MRI kunde däremot inte påvisa dessa förändringar i pannlobernas vitsubstans. -Vad beror vitsubstansjukdom på och skulle man kunna behandla den? Tillsammans med tidigare resultat tyder de nu presenterade fynden, med minskat antal småkärl vid vitsubstanssjukdom, på att vitsubstansskadorna beror på syrebrist. Vi vet att äldre ofta lider av lägesberoende lågt blodtryck, ortostatism. Kanske uppkommer skadorna i hjärnans vitsubstans under lång tid, då patienten vid upprepade tillfällen får lågt blodtryck då de reser sig, med episoder av dålig genomblödning som följd. Den nya MRI-tekniken DTI verkar vara lovande för att diagnosticera vitsubstanssjukdom hos patienter med Alzheimers sjukdom eftersom DTI verkligen visar förändringar som även ses vid mikroskopisk undersökning. Vitsubstanssjukdom vid Alzheimers sjukdom bidrar till symtomprofilen med påverkan på pannlobernas funktion i form av förlångsamning, exekutiv dysfunktion. Idag saknas specifik behandling av vitsubstanssjukdom. Behandlingsförsök riktade mot vitsubstanssjukdom förutsätter en träffsäker diagnostisk metod. DTI skulle kunna vara ett lämpligt verktyg för att utvärdera sådana behandlingsförsök. Behandlingsförsök skulle kunna riktas mot att optimera blodflödet i hjärnans vitsubstans genom exempelvis försök att minimera perioder med lågt blodtryck. Identifiering i tid av vitsubstanssjukdom vid Alzheimers sjukdom är en förutsättning för att på ett effektivt sätt kunna inleda behandlingsförsök.