ELUCIDATING REGULATORY NETWORKS PROMOTING B-CELL DEVELOPMENT

Detta är en avhandling från Section for Immunology, Lund University

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Vårt blod består av flera olika specialiserade typer av celler. Dessa utför allt från transport av syre (röda blodkroppar) och sårläkning (blodplättar) till att utgöra vårt immunsystem (vita blodkroppar). Vårt immunförsvar kommer ständigt i kontakt med virus, bakterier och sjuka celler som måste kännas igen och bekämpas. Därför finns det ett kontinuerligt behov av att bilda nya vita blodkroppar. Nybildningen av dessa sker från blodstamceller i benmärgen. Stamcellerna kan när de delar sig både ge upphov till nya stamceller (självförnyelse) eller till dotterceller som sedan kan ge upphov till alla typer av blodceller. Dottercellerna som bildas går igenom flera utvecklingsstadier där de gradvis specialiseras mot att bli en specifik typ av blodcell. Slutligen är cellen så specialiserad att den bara kan ge upphov en specifik celltyp. Därefter utvecklas de vidare för att kunna utföra sin specifika uppgift. De olika utvecklingsstadierna kan man särskilja med hjälp av proteiner på cellernas yta så kallade ytmarkörer. Vad som styr stamcellerna till att bilda en viss celltyp är ett avancerat samspel mellan proteiner inuti cellen och yttre signaler från proteiner i cellens omgivning. Av stor vikt är transkriptionsfaktorer. När denna grupp av proteiner binder till arvsmassan (DNA) kan de aktivera eller stänga av gener. På detta sätt påverka transkriptionsfaktorerna hur mycket av en viss gen som ska uttryckas och ge upphov till protein och därmed styr hur cellen utvecklas och beter sig. I den här avhandlingen har vi studerat närmare hur blodstamceller ger upphov till den speciella typ av vita blodkroppar som kallas B-celler. I Arbete I har vi identifierat nya utvecklingsstadier av celler som är på väg att bli B-celler. Vi fann att ytmarkören LY6D kunde dela upp ett tidigare beskrivet utvecklingsstadie och att celler med LY6D på cellytan var mer mogna och specialiserade för att bli B-celler. Fortsättningsvis har vi studerat dessa två nya utvecklingsstadier för att förstå hur transkriptionsfaktorer och signaler från den omgivande miljön i benmärgen samverkar för att styra dessa celler till att bli B-celler (Arbete II-III). Vi kunde visa att transkriptionsfaktorerna E2A och HEB i de tidiga cellerna som inte har LY6D på cellytan, aktiverar transkriptionsfaktorn FOXO1, som är viktigt för B-cellsutvecklig (Arbete II). I utvecklingsövergången till stadiet där LY6D finns på cellytan aktiverar E2A och FOXO1 en annan transkriptionsfaktor som är kritisk för B-cells utveckling och som kallas EBF1. Slutligen föreslår vi att EBF1 och FOXO1 aktiverar varandra och att denna självförstärkande cirkel resulterar i att cellerna specialiserar sig till den grad att de blir låsta till att fortsätta utvecklas mot att bli B-celler (Arbete III).

  KLICKA HÄR FÖR ATT SE AVHANDLINGEN I FULLTEXT. (PDF-format)