Half-sandwich complexes with amino-quinoline ligands - synthesis, antiplasmodial and antimycobacterial activities

Detta är en avhandling från Department of Chemistry, Lund University

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Malaria och tuberkulos är två av de mest dödliga infektionssjukdomarna i världen. Biologiskt är de två infektionerna mycket olika; malaria orsakas av en encellig parasit, en plasmodium, som sprids mellan personer med hjälp av myggbett, och tuberkulos av en bakterie som sprids via upphostade bakterier. Vidare drabbar malaria vanligtvis blodomloppet medan tuberkulos oftast är en lungsjukdom. Det finns dock saker som förenar de två sjukdomarna, bland annat överlappar de delar av världen som är värst drabbade av de två sjukdomarna till stor del. En annan likhet är att resistans mot de läkemedel som används för att bota sjukdomarna är vanligt. Varje gång man använder ett läkemedel mot en mikroorganism finns det en liten chans att mikroorganismen råkar mutera på ett sätt som gör den immun mot det specifika läkemedlet. Ju mer ett läkemedel används, desto snabbare kommer resistans att växa fram. En teknik för att undvika spridningen av resistans är att använda flera läkemedel samtidigt, så att om resistans uppstår mot ett av läkemedlen kommer förhoppnings de andra läkemedlen döda patogenen innan den hinner sprida sig vidare från den första patienten. Mot tuberkulos har en sådan strategi använts i årtionden, men resistans mot olika tuberkulosläkemedel sprider sig ändå. Klorokin är ett mycket bra malarialäkemedel; det är billigt, effektivt och har rimliga biverkningar. Därför har klorokin använts i mycket stor skala i alla delar av världen där man har malaria. Den stora användningen har lett till att i många delar av världen är nästan alla malariaparasiter immuna mot klorokin. Ibland kan man hantera läkemedelsresistens genom att kemiskt modifiera en läkemedelsmolekyl som det ha uppstått resistens mot. När det fungerar bra är det ett enklare sätt att få fram ett nytt läkemedel än att designa ett nytt ämne från början. Klorokin är ett exempel på ett läkemedel där den här strategin har fungerat. Genom att inkludera vad som kallas en sandwich-förening i den molekylära strukturen för klorokin fick man fram ett ämne, ferroquine, som är lika effektivt mor klorokinresistenta malariaparasiter som klorokin är mot de icke-resistenta. Sandwich-föreningar är ämnen där en metallatom, till exempel järn, är bundna till två ringar av kolatomer och de två ringarna ligger platt mot metallatomen så att metallen liknar pålägget i en sandwich. I den här avhandlingen studeras om framgångarna med att gå runt klorokinresistens med hjälp av sandwichföreningar kan utökas till det som kallas halv-sandwich-föreningar. I en halv-sandwich-förening är metallatomen bara bunden till en ring av kolatomer, mer som pålägget på en klassisk smörgås. Eftersom bara ena sidan av metallen är bunden till kolringen kan fler ämnen binda till metallen. I den här avhandlingen har jag syntetiserat ett antal ämnen som liknar klorokin men som har en grupp i ena änden som är bra på att binda till metaller och sedan reagerat dem med olika halv-sandwich-föreningar. På sätt har en klorokinliknande och en halv-sandwich kopplats ihop till en molekyl, som sedan testas för att se om de kan döda malariaparasiter. Jag har syntetiserat klorkinliknande halv-sandwichföreningar med flera olika metaller: rutenium, osmium, rhodium och iridium. När vi har testat de här ämnena med avseende på hur bra de är på att döda malariaparasiter framkom det att halv-sandwichförening med rutenium och osmium var ganska dåliga på att döda malariaparasiter. Molekylerna som innehöll rhodium och iridium var bättre, men inte bättre än de klorokinliknande ämnena utan metaller. Jag har också gjort liknande experiment med ett tuberkulosläkemdel som heter pyrazinamid. Efter mina kemiska förändringar av pyrazinamid var ämnet sämre på att döda tuberkulosbakterier, men två halv-sandwichföreningar var mer aktiva mot tuberkulosbakterierna än motsvarande ämne utan metall.

  KLICKA HÄR FÖR ATT SE AVHANDLINGEN I FULLTEXT. (PDF-format)