Factors Contributing to Detrusor Overactivity - Obstruction, Hypertrophy and Afferent Nerve Stimulation

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Det är välkänt att utflödesobstruktion kan leda till förstoring av blåsan med åtföljande minskning av kontraktionskraften, något som kan påvisas både in vivo och in vitro. I arbete I undersöktes därför om det fanns regionala skillnader i blåsmuskelfunktion hos kaniner med experimentell utflödesobstruktion. Efter 2 veckors obstruktion utfördes cystometri och därefter undersöktes blåsstrips från olika delar av blåsan med avseende på in vitro kontraktilitet. Regionala skillnader i kontraktila svar kunde påvisas beroende på den remodellering som blåsan undergår vid utflödesobstruktion. Man kan konkludera att den obstruerade blåsan är ett inhomogent organ som uppvisar stora regionala skillnader i mekaniska och farmakologiska egenskaper. Tidigare studier har föreslagit att endotelin-1 (ET-1) har en betydelsefull roll i den remodelleringsprocess som sker i blåsan efter utflödesobstruktion. I arbete II undersöks därför hur hämning av bildningen av ET-1 kan påverka blåsfunktionen efter experimentell utflödesobstruktion hos råtta. En ”endothelin converting enzyme” (ECE) inhibitor gavs därför under 14 dagar till råttor med och utan obstruktion av urethra. Cystometrisk evaluering gjordes och effekter på blåsvikt noterades. ECE-inhibition kunde inte förhindra ökning av blåsvikten efter obstruktion, men behandlade djur uppvisade en signifikant reduktion av residualurin, hade normala miktionstryck och en signifikant reduktion av blåsöveraktivitet. Konklusionen blir att hämning av ET-1 bildning genom ECE-inhibition inte kan förhindra blåshypertrofi, men har en skyddande effekt på blåsfunktionen och reducerar blåsöveraktivitet. I arbete III undersöktes om det fanns någon korrelation mellan miktionsmönster, blåskapacitet, blåsvikt och in vitro kontraktilitet i obstruerad musblåsa. Cystometri utfördes hos vakna möss med och utan experimentell utflödesobstruktion och in vitro-undersökningar av blåskontraktiliteten gjordes som i arbete I. Man fann att majoriteten av obstruerade djur uppvisade blåsöveraktivitet utan ökning av blåsvikten. Resten av djuren hade signifikant ökad blåsvikt men i stort normalt miktionsmönster trots ökad blåskapacitet och ökad residualvolym. Konklusionen göres att blåsöveraktivitet orsakad av utflödesobstruktion kan förkomma utan blåshypertrofi och sannolikt orsakas av störningar i afferent signalering från blåsan. Det har visats att prostaglandiner är av betydelse för normal blåsfunktion, men även kan vara involverade in patofysiologin bakom olika blåsrubbningar som tex utflödesobstruktion. I arbete IV undersöktes om prostaglandin E2 (PGE2) receptorn EP1 är involverad i den normala miktionen och i utvecklingen av blåshypertrofi och blåsöveraktivitet orsakad av utflödesobstruktion. Experimentell utflödesobstruktion gjordes på EP1 receptor knockout (EP1KO) möss and their “wild-type” (WT) motsvarighet. Effekten av intravesikalt tillfört PGE2 undersöktes även. Resultaten visade att EP1KO och WT möss hade i stort samma normala miktionsmönster. Emellertid reagerade inte EP1KO möss på intravesikalt PGE2, vilket hos WT möss producerade blåsöveraktivitet. Brist på EP1 receptorer förhindrade inte blåshypertrofi efter experimentell urethraobstruktion, men förhindrade den utveckling av blåsöveraktivitet som sågs hos obstruerade WT möss. Konklusionen blev att EP1 receptorer inte tycks vara väsentliga för normal blåsfunktion eller den blåshypertrofi som ses vid utflödesobstruktion, men är betydelsefulla för blåsöveraktivitet orsakad av PGE2 och utflödesobstruktion. Det är väl etablerat att östrogener kan påverka blåsfunktionen. Det har nyligen visats att östrogen-effekterna medieras inte bara av den välkända östrogen receptor (ER)a, men även av subtypen ERb. I arbete V undersöktes blåsfunktionen hos honmöss som saknade antingen ERa (ERKO), ERb (BERKO) eller båda subtyperna (DERKO) och man jämförde dem med ”wild-type” (WT) kontroller. Resultaten visade att avsaknad av ERa, ERb eller båda subtyperna inte påverkade cystometriparametrarna. Emellertid visades att ERKO möss inte svarade med blåsöveraktivitet på intravesikal capsaicininstillation (vanilloidreceptorstimulering), vilket BERKO, DERKO och WT möss gjorde. Konklusionen blev att ER subtypen är av betydelse för vanilloidreceptorfunktionen och den signalering via urotelet som kan framkalla blåsöveraktivitet.