Pharmacological Modulation of Skeletal Homeostasis

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Benskörhet (osteoporos) är en sjukdom, som leder till att benstommen förlorar en del av sitt kalkinnehåll och sin styrka. Benbrott kan därigenom uppstå spontant eller vid lättare påfrestningar. Gastrektomi (kirurgiskt avlägsnade av magsäcken, GX) och ovariektomi (kirurgisk avlägsnade av äggstockarna, OVX) leder till benskörhet hos människa såväl som hos försöksdjur. Medan OVX-inducerad benskörhet tillskrivs förlust av det kvinnliga könshormonet östrogen så vet vi mindre om varför benskörhet uppkommer efter GX. I denna avhandling beskrivs försök som har gjorts för att kartlägga de mekanismer som orsakar benskörhet efter GX och OVX. Både OVX och GX påverkar främst det trabekulära benet (det porösa ben som finns inuti kotor och ändarna av de långa rörbenen), GX orsakar dessutom benförluster i skallben och det hårda kompakta ben som benämns kortikalt ben. Behandling med alendronat, parathormon (ett kalcium-reglerande hormon som frisätts från bisköldkörteln) eller östrogen kan förhindra benförtunning efter OVX. Benmineralförluster orsakade av GX kan endast förhindras av alendronat. Resultaten tyder på att mekanismen, eller mekanismerna, bakom benförlusterna efter de båda ingreppen skiljer sig åt. Idag finns det ett stort antal genmodifierade musstammar som uppvisar intressanta förändringar i skelettet. Detta har ökat behovet av metoder för att följa förändringar av kalkinnehållet i skelettet under mössens tillväxt och utveckling. Därför har två olika röntgenbaserade tekniker för att mäta benmineraltäthet jämförts. Det var även av intresse att se vilken metod som är mest lämpad för att påvisa effekter av läkemedel som påverkar benmassan. Av de två metoder som har jämförts, visade det sig att datortomografi (pQCT) är bättre lämpad än skelettscanning (DXA) för att tidigt påvisa effekter av läkemedel på benmassan i möss. Vidare har östrogen en mängd viktiga fysiologiska funktioner hos både män och kvinnor. Östrogenbrist ökar risken för benskörhet, hjärt/kärl-sjukdom och reumatoid artrit medan behandling med östrogen minskar risken att utveckla dessa sjukdomar. Tyvärr är östrogenbehandling även förknippad med en ökad risk för bröstcancer och djup ventrombos. Östrogens effekter tros vara medierade via den ena eller båda av de två nu kända östrogenreceptorerna (ERa och ERb). Genom att studera effekterna av östrogen i möss som saknar den ena eller båda av östrogenreceptorerna har receptorspecificiteten i olika vävnader (t.ex. ben och lever) kartlagts. Denna kartläggning kommer att vara till nytta vid utvecklingen av nya läkemedel som bibehåller östrogenets positiva effekter (exempelvis bibehållen benmassa och sänkta kolesterol nivåer) men som samtidigt saknar de negativa effekterna, såsom ökad risk för bröstcancer och djup ventrombos.