Radioimmunotherapy of Metastatic Disease - Studies of Alpha- and Beta-particle-Emitting Radionuclides in a Preclinical Model

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Cancer behandlas i första hand med kirurgi, cellgifter och extern strålbehandling. Under senare år har man dessutom utvecklat så kallade målsökande behandlingar, som binder till en viss struktur i tumören. De kan verka på olika sätt: antingen genom att blockera en signal i cellerna och på så vis hindra tumören från att växa, eller genom att stimulera patientens immunförsvar så att det bryter ner tumören. Man kan också använda dessa tumörbindande läkemedel som bärare av mycket giftiga ämnen för att styra dessa gifter till tumören och samtidigt försöka skydda frisk vävnad. Vid radioimmunoterapi använder man sig av antikroppar som känner igen strukturer på tumörcellernas yta som bärare av radioaktiva ämnen. På så vis kommer radioaktiviteten att ansamlas i tumören efter injektion och bestråla den inifrån. Detta kan framförallt vara användbart när det finns många små tumörer utspridda i kroppen, så kallade dottersvulster (metastaser). Den huvudsakliga biverkningen vid denna typ av behandling är att antalet blodkroppar sjunker till följd av att den känsliga röda benmärgen utsätts för bestrålning. Detta gör att man blir mer infektionskänslig och lättare får blödningar, och därför är det viktigt att man inte ger för mycket behandling. Våra studier baseras på en djurmodell med råttor som bär tjocktarmstumörer på insidan av bukväggen. I studierna har vi använt radioaktiva ämnen med olika egenskaper. Lutetium-177 avger små partiklar, elektroner, som kan transporteras upp till 1,8 mm i vävnad. En fördel med denna räckvidd är att tumörceller som inte själva bundits av bärarmolekylen ändå kan bli bestrålade. Astat-211 avger lite större partiklar, heliumkärnor, när det sönderfaller. Dessa transporteras mycket kort väg, upp till 0,07 mm, och orsakar många skador på sin väg. Därför anses astat-211passa bättre för att behandla mycket små tumörer. Vi började med att testa minsta mängd radioaktivitet som behövdes för att få tumörerna i fem av sex djur att försvinna, detta bestämdes till 400 MBq/kg kroppsvikt lutetium-antikropp och 10 MBq/kg kroppsvikt astat-antikropp. Samtidigt följdes antalet blodkroppar noggrant för att vara säkra på att djuren återhämtades efter biverkningarna. I båda fallen utvecklade ungefär hälften av djuren så kallade metastaser efter behand-lingen. Vi fortsatte våra studier med att testa om man kunde behandla först med lutetium-antikropp så att tumören försvann och sedan ge ytterligare en behandling för att förlänga effekten och försöka hindra att tumören spridde sig. De extra behandlingar som testades var samma antikropp fast utan radioaktivitet, en andra behandling med lutetium-antikropp och behandling med astat-antikropp. Mätningar av blodkroppar visade att det inte blev några ytterligare biverkningar av antikropp utan radioaktivitet och att även om antalet blodkroppar minskade igen efter en andra behandling med radioaktivitet så återhämtades djuren. Dock var det några djur som gick ner mycket i kroppsvikt efter en andra behandling med radioaktivitet, framförallt när lutetium-antikropp och astat-antikropp kombinerats. Det tyder på att det finns andra organ som också är känsliga för strålningen, vilket måste kartläggas ordentligt innan man går vidare och utvecklar behandlingen i klinik. Den extra behandlingen minskade inte antalet djur med metastaser och förlängde inte heller överlevnaden. Vi tror att detta kan bero på att de tumörceller som var kvar vid den andra behandlingen var svårtillgängliga eller saknade strukturen som antikroppen binder till. För att kunna förklara varför vi har så goda effekter av behandlingen har vi tagit ut tumörer vid olika tidpunker efter injektion och kartlagt hur radioaktiviteten fördelas i förhållande till bland annat blodkärl och strukturen som antikroppen binder till. Resultaten visar att radioaktiviteten först finns i de yttre delarna av tumören för att tränga längre in med tiden. Samtidigt ändras tumören så att strukturen som antikroppen binder till försvinner i bestrålade områden och i områden med mycket radioaktivitet bildas ärrvävnad i samband med att tumörcellerna dör.