Novel functions of cardiovascular P2 receptors

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Sammanfattning Nukleotider påverkar kärltensionen och hjärtats slagkraft. Då ett blodkärl skadas, då blod koagulerar eller vid minskad syretillförsel till hjärtat frisätts en mängd ämnen från kärlväggar och blodceller. Bland annat frisätts så kallade nukleotider (ATP, ADP, UTP och UDP). Nukleotider har tidigare visats ha viktiga funktioner inuti cellen vid energiomsättning och som byggstenar i DNA. Nu har det även visat sig att nukleotider utanför cellen kan binda till proteiner på cellytan, sk receptorer, som har fickor där nukleotiderna passar in. Dessa nukleotid-receptorer kallas P2-receptorer, och när nukleotiden binder startas en mängd reaktioner inuti cellerna. På blodkärlens väggar och på hjärtmuskelcellernas ytor finns P2-receptorer. Mitt arbete handlar om hur nukleotider genom aktivering av ett flertal olika receptorer kan kontrollera tensionen i blodkärl och hjärtats slagkraft. P2-receptorer och blodkärl Nukleotider kan ge både kärlvidgning och kärlkontraktion. Mekanismerna bakom detta är intressanta eftersom högt blodtryck är vanligt vid hjärtkärlsjukdom och blodtryckssänkande mediciner ofta används. Ett blodkärl är uppbyggt av tre olika lager, ett tunt endotelcellslager innerst, sedan glatta muskelceller och ytterst ett bindvävslager. Nedsatt endotelfunktion i form av en försämrad kärlrelaxation anses vara ett tidigt tecken på åderförkalkning. Nukleotider i blodbanan binder till P2-receptorerna på endotelcellerna och får kärlet att slappna av. Vi studerade mänskliga blodkärl och kunde då bestämma vilka P2 receptorer som ger kärlrelaxation. Vi såg också att detta skedde genom frisättning av tre olika kärlvidgande substanser (NO, EDHF och prostaglandin). Vid höga halter av nukleotider eller om endotelcellslagret är trasigt så binder nukleotiderna istället till P2-receptorer på muskelcellagret och ger då sammandragning av blodkärlet. Vi har upptäckt att nukleotiden ADP har denna dubbla roll och att det är två olika P2-receptortyper som aktiveras beroende på var de sitter. Det finns ett läkemedel, Plavix., som används för att hindra koagulation genom att blockera en ADP-receptor på blodplättar. Vi har funnit att det är den här ADP-receptorn som även finns på de glatta musklerna i kärlväggen och att det är via denna som blodkärlet kontraherar. Den blodförtunnande medicinen kan alltså förbättras och då både förhindra både blodkoagulation och kärlkontraktion. P2-receptorer och hjärtat Vi har mätt mängden UTP i blodet på patienter med hjärtinfarkt och fann att de hade högre halter än normalt. Genom att titta på muskelceller från mushjärtan kunde vi konstatera att nukleotider ger kraftigare hjärtslag. En vanlig behandlig vid hjärtsvikt är adrenalinreceptorblockad (beta-blockerare) eller hämning av angiotensin systemet. Nukleotider visade sig kunna stimulera hjärtat via åtminstone tre olika receptorer, där en verkar via samma signalväg som adrenalin (cAMP) och två via samma signalväg som angiotensin (IP3). Identifieringen av dessa system möjliggör utveckling av nya ”hjärtstärkande” eller hjärtskyddande mediciner. Substansutveckling När man ska studera nukleotidreceptorernas betydelse i kroppen är det viktigt att ha stabila ämnen som endast binder till den receptor man vill studera. I ett av projekten modifierade vi en substans med känd aktivitet mot en P2-receptor, och erhöll en substans som förstärkte den kärlkontraherande effekten av ATP. Denna P2-receptor är viktig vid hastig kärlkontraktion men spelar även en viktig roll i sädesledaren, och en substans som denna skulle kunna utvecklas för behandling av manlig infertilitet. Slutsatser: 1. Vid ischemi så ökas frisättningen av UTP till blodet hos människor. 2. UDP ger relaxation av blodkärl. 3. ADP ger den mest potenta relaxationen av blodkärl. Detta sker genom genom att lika mängder av kvävemonooxid, EDHF och prostaglandiner frisätts. 4. ADP ger kärlkontraktion. Detta sker genom en receptor som man inte tidigare visste fanns på de glatta musklerna i blodkärlsväggen. 5. ATP, UTP och UDP gör att hjärtat slår starkare och vi har identifierat genom vilka receptorer och mekanismer detta sker.