Endothelial and cardiac effects of 5-fluorouracil. An experimental and clinical study

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Bakgrund 5-Fluorouracil (5-FU) är ett cytostatikum, även kallat cellgift (ett ämne som hämmar tillväxten av cancerceller), som använts för behandling av cancersjukdom sedan många decennier. Det kan ges både i snabb injektion och i dropp över flera dygn. 5-FU har tyvärr flera vanliga biverkningar. Man kan få påverkan av slemhinnor i magtarm-kanalen, vilket ger sår i munnen och diarréer. Det är också vanligt med påverkan på benmärgens förmåga att producera nya blodkroppar, vilket ger övergående minskning av vita blodkroppar och blodplättar (trombocyter), med risk för infektioner och blödningar. För att minska risken för dess biverkningar får man justera dosen av 5-FU och de andra cytostatika som 5-FU kan kombineras med. 5-FU ger också biverkningar från hjärtat, vilka är mer oförutsägbara. Patienten kan få plötsliga bröstsmärtor av samma typ som kärlkramp (när hjärtat får dålig syreförsörjning), vilket oftast släpper av om man gör uppehåll med 5-FU-droppet. Man kan också se andra tecken på hjärtpåverkan såsom rytmrubbningar, hjärtsvikt och ibland ses EKG-förändringar utan symtom. I enstaka fall kan patienten avlida plötsligt, utan förvarning. Ibland kan man då vid obduktion se tecken till hjärtinfarkt. Dessa hjärtbiverkningar är inte vanliga, och förefaller komma något oftare när man ge 5-FU i långtidsdropp. Man har inte kunnat klarlägga orsakerna till detta och därigenom kan man varken förebygga det, eller hitta patienter som löper större risk att få hjärtpåverkan och som då kanske inte ska behandlas med 5-FU. En orsak till denna hjärtpåverkan av 5-FU skulle kunna vara att hjärtats blodkärl drar ihop sig så att hjärtat får för lite syre. Sådan kärlsammandragning kan orsakas av att något stimulerar glatt muskulatur i kärlväggen att dra ihop sig. Stimulansen kan vara en substans som direkt påverkar muskelcellerna, men det kan också vara något som påverkar endotelet. Endotel är det tunna cellskikt som kläder insidan av alla blodkärl. Det är uppbyggt av särskilda celler, endotelceller, som har många funktioner. De producerar ämnen som påverkar hur sammandraget blodkärlet är och därigenom både blodtrycket och blodflödet. De bildar också ämnen som deltar i blodets levring (koagulation, t ex vid en sårskada), stimulerar tillväxt av nya blodkärl (t ex vid sårläkning) och har viktiga funktioner vid inflammation, när vita blodkroppar ansamlas. Störningar i endotelcellernas funktion är en viktig faktor vid många sjukdomar, t ex åderförkalkning, reumatiska sjukdomar och högt blodtryck. I sökandet efter orsaker till att 5-FU kan ge biverkningar från hjärtat har man sett att 5-FU kan påverka endotelceller på ett negativt sätt. Både i djurexperiment och i isolerade endotelceller som odlades i laboratorium såg man att endotelcellernas form och funktion påverkades när 5-FU tillfördes. Eftersom denna reaktion skulle kunna tänkas ge upphov till symtom från hjärtat, liknande de som kan komma vid behandling av patienter, ville vi vidare studera denna effekt av 5-FU. Delarbete I Eftersom man i tidigare studier sett inte bara skador på endotelceller, ibland så illa att de lossnade från kärlväggen, utan också tecken till blodproppsbildning, försökte vi se om vi kunde förebygga dessa skador genom att ge behandling med ett blodförtunnande medel i injektionsform. Medlet gavs dagligen efter att djuren fått en injektion med 5-FU. När man undersökte kärlens insida med elektronmikroskopi kunde man se att den blodförtunnande substansen motverkade blodproppsbildning men inte verkade skydda endotelcellerna mot 5-FUs skadande inverkan. Det verkade till och med som om det blodförtunnande ämnet i sig gav viss påverkan på endotelet. Delarbete II På grund av resultatet av arbete I beslöts att undersöka om det verkligen var så att dessa blodförtunnande ämnen kunde skada endotelet. Alla tre olika sorters så kallade lågmolekylära hepariner (blodförtunnande medel som ges dagligen i sprutform) på den svenska marknaden gavs till kaniner, i en dos motsvarande den som används vid behandling av blodpropp. Vid elektronmikroskopisk undersökning fann man att alla tre sorterna verkade påverka endotelceller i måttlig grad. Man vet inte om detta har någon betydelse vid behandling av människor men det skulle möjligen kunna vara en faktor att ta hänsyn till vid långtidsbehandling. För att veta mer måste man dock undersöka om endotelets funktion också påverkas. Delarbete III I detta arbete undersöktes effekten av förebyggande behandling med medicinen probucol före 5-FU injektion. Probucol har använts för att sänka förhöjda blodfetter, men har också visat sig var en antioxidant substans, d v s tar hand om skadliga molekyler (fria radikaler) som kan vara inblandade i olika sjukliga reaktioner i kroppen. När man gav denna medicin före 5-FU sågs inte längre någon endotelskada orsakad av 5-FU, utan probucol verkade skydda endotelet. Detta talar för att fria radikaler skulle kunna vara en del i den/de mekanismer som orsakar 5-FUs hjärtpåverkan. Delarbete IV I en grupp om 22 patienter som behandlades med 5-dygns dropp med 5-FU, undersöktes olika ämnen och tecken som skulle kunna tyda på påverkan av endotel, hjärtmuskel eller ökad bildning av fria radikaler. Man fann att två ämnen, von Willebrandfaktor och lösligt trombomodulin, steg under behandlingen. Detta skulle kunna tyda på endotelpåverkan hos patienterna. Man fann också en stegring av ett annat ämne, malondialdehyd, vilket talar för en ökad påverkan av cellernas ytskikt (membraner), så kallad lipoperoxidering. Detta kan vara ett tecken på ökad bildning av fria radikaler. Vid granskning av EKG och ultraljud av hjärtat kunde man inte finna något som förutsade hjärtpåverkan under 5-FU-behandling. Delarbete V I det sista arbetet studerades endotelceller isolerade från navelsträngsvener och odlade i laboratoriet. 5-FU tillsattes i odlingsvätskan under två dygn och man mätte sedan olika substanser som hade utsöndrats från endotelcellerna. Man fann att 5-FU gav en ökad utsöndring av endotelin, ett ämne som gör att blodkärlen dras ihop kraftigt. Man kunde inte se att 5-FU orsakade ökad programmerad celldöd, så kallad apoptos. Detta resultat togs som stöd för att 5-FU kan påverka endotelets funktion på ett sätt som skulle kunna ge blodkärlssammandragning och symtom från hjärtat. Sammanfattningsvis bekräftar denna studie att 5-FU har en påverkan på endotelceller, både utseendemässigt och funktionellt. Resultaten tyder på att 5-FU skulle kunna ändra produktionen av fria radikaler och det skulle kunna vara en av mekanismerna bakom endotelpåverkan. En sådan endotelpåverkan, med utsöndring av substanser som påverkar blodflödet, kan vara en del i orsaken till 5-FUs hjärtbiverkningar.