A Glial Role in the Action of Electroconvulsive Therapy

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Depression är en mycket vanlig och allvarlig sjukdom som drabbar ett stort antal människor någon gång i livet. På jakt efter effektiv antidepressiv behandling har forskare inom det medicinska fältet sökt efter biologiska processer kopplade till sjukdomen. På senare tid har ett flertal undersökningar visat att depression leder till förändringar inom vissa områden av hjärnan. Uppmärksammade studier har bland annat visat att deprimerade patienters prefrontala kortex (viktig bl a för målinriktat tänkande, ?säte för personligheten?), hippokampus (viktig för minnesinlagring) och amygdala (hjärnans ångestcentrum) uppvisar mindre volym än normalt. Vad denna volymminskning beror på är fortfarande okänt, men post mortem-studier på patienter som lidit av depression har avslöjat nerv- och gliacellsförändringar i dessa tre hjärnområden. Medan nervcellerna utgör själva stommen av det neuronala nätverket, är gliacellernas huvudsakliga uppgift att stödja och försörja nervcellerna. De nerv- och gliacellsförändringar som ses hos deprimerade patienter har delvis beskrivits som förändringar av cellernas morfologi, men man har även sett att antalet oligodendrocyter (gliaceller som är viktiga för nervcellskommunikation) minskar i både prefrontala kortex och amygdala Ett flertal studier antyder att ?stresshormonet? kortisol kan ligga bakom de strukturella förändringar som ses vid depression. Ungefär hälften av de patienter som lider av depression har ofta en onormalt hög nivå av kortisol i blodet. Personer som behandlas med kortison (konstgjort kortisol) kan drabbas av depression, och patienter som lider av Cushings sjukdom (kortisolproducerande tumör) får ofta både depressioner och minskad volym av nämnda hjärnområden. Även i djurförsök har man kunnat visa att kortikosteron, råttans motsvarighet till kortisol, leder till volymminskningar och strukturella förändringar i hippokampus. Man har bland annat funnit att kortikosteron minskar nybildningen av neuron (nervceller) och gliaceller i hippokampus. Elbehandling, eller på fackspråk elektrokonvulsiv terapi (ECT), är en av psykiatrins äldsta och mest effektiva behandlingsmetoder vid svår depression. Även om dess användning stöds av omfattande vetenskaplig dokumentation betraktas ECT fortfarande som en kontroversiell behandling av många, bland annat på grund av vanligt förekommande biverkningar i form av övergående minnestörningar. För att kunna ta fram bättre antidepressiva behandlingsformer har man sökt efter de exakta mekanismerna bakom ECT:s antidepressiva effekt. Idag vet man att ECT leder till en rad förändringar på molekylär nivå. Bland annat har man sett att ECT delvis påverkar samma processer i hjärnan som antidepressiva läkemedel, dvs modulerar signalsubstanser som t ex serotonin och noradrenalin. Intressant nog har undersökningar visat att ECT även påverkar uttrycket av andra substanser såsom neuropeptider och tillväxtfaktorer. Studier gjorda i vårt labb har visat att elektrokonvulsiv stimulering (ECS), en behandling på råtta som efterliknar ECT, flerfaldigt ökar nybildningen av neuron och blodkärlsceller i hippokampus. I samband med dessa undersökningar upptäcktes dessutom att ECS stimulerar nybildning av andra, ?icke-neuronala?, celltyper. I de två första artiklarna som ingår i avhandlingen har vi karaktäriserat dessa ?icke-neuronala? celler. En stor procent av de celler som nybildades efter ECS i hippokampus och amygdala identifierades såsom kondroitinsulfatproteoglykan NG2-uttryckande gliaceller (NG2+ gliaceller). Denna gliacellstyp är relativ outforskad, men mycket talar för att de NG2-positiva gliacellerna är förstadier till oligodendrocyter. Vi fann även att ECS ökade antalet nybildade mogna oligodendrocyter och mikroglia, den senare en gliacelltyp som antas spela en viktig roll i hjärnans immunförsvar. I den tredje artikeln använde vi oss av en depressionsmodell där vi, under en vecka, gav höga halter av kortikosteron till råttor (för att efterlikna de höga halter av kortisol som ses hos deprimerade patienter). I linje med tidigare studier, minskade nybildningen av mikroglia, NG2+ gliaceller och mogna oligodendrocyter i hippokampus hos de kortikosteronbehandlade råttorna. När dessa råttor fick ECS-behandling motverkades effekten av kortikosteron och nybildningen av gliacellerna återställdes till normal nivå. I studien fann vi även att ECS ökade volymen av vissa delområden i hippokampus. Principen för ECT är att genom elektrisk stimulering av hjärnan framkalla ett kortvarigt epileptiskt krampanfall. Eftersom behandlingen på patienter kan ge minnesstörningar, och då man vet att krampanfall vid epilepsi leder till utbredda hjärnskador, ville vi i den fjärde och sista artikeln undersöka om ECS-behandling av råttor kan framkalla hjärnskada. När hjärnan skadas svarar mikroglia, NG2+ gliaceller och astrocyter (gliaceller som reglerar nervcellernas närliggande miljö) med att bli reaktiva. Detta fenomen kallas för reaktiv glios och kännetecknas bland annat av att gliaceller nybildas, ändrar sin morfologi dramatiskt och börjar uttrycka specifika ?reaktiva? markörer. Vår studie visade att gliaceller, som svar på ECS, genomgår en lätt morfologisk förändring, vilket ska ses som tecken på ökad gliacellsaktivitet. Trots den ökade gliacellsaktiviteten fann vi att ECS, i motsatts till epilepsi, varken ökar det ?reaktiva? marköruttrycket eller leder till de morfologiska gliacellsförändringar som man ser vid reaktiv glios. Detta resultat visar att ECS inte leder till någon omfattande cellskada, något som stämmer väl överens med tidigare studier där man inte kunnat påvisa någon celldöd efter ECS. Artiklarna som ingår i denna avhandling antyder att ECT, en effektiv antidepressiv behandlingsmetod, kan motverka den gliacellspatologi man ser hos deprimerade patienter. Dessutom tyder våra resultat på att behandlingen inte leder till hjärnskada. Genom att studera effekten av stress och antidepressiv behandling kan vi närma oss en förståelse av mekanismerna bakom de förändringar i hjärnan som man funnit hos deprimerade patienter. På sikt kommer detta att kunna leda till säkrare och effektivare behandlingar för depression.