Genetic variants and the risk of type 2 diabetes

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Diabetes är en folksjukdom som kännetecknas av förhöjda halter av glukos i blodet (hyperglykemi). Sockerarter i maten vi äter omvandlas till glukos, som i sin tur tar sig in i blodcirkulationen och distribueras till olika celler i kroppen. När blodsockernivån höjs utsöndras ett hormon, insulin, från β-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Insulin stimulerar upptaget av glukos i cellerna som använder detta som energi. Mellan måltiderna reglerar hormonet glukagon blodsockernivån genom att frigöra glukos från levern och på så sätt hålla blodsockret på en normal nivå. Glukagon produceras av α-cellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Om insulinsekretionen minskar eller insulinets verkan blir mindre effektiv kan inte längre glukos tas upp av cellerna och ackumuleras i stället i blodet, vilket leder till en permanent förhöjd blodsockernivå. Vid typ 2-diabets, tidigare även kallad åldersdiabetes, är insulinsekretionen ofta nedsatt medan glukagonproduktionen är ökad. Glukosupptaget i muskeln är också försämrat och leder till insulinresistens, vilket betyder att större mängder insulin än normalt behövs. Även glukosupptaget i fettvävnaden är försämrad samtidigt som produktionen av fettsyror ökar. I levern är insulinets hämmande effekt på glukosproduktionen försämrad. Alla dessa faktorer bidrar till att hyperglykemin förvärras. Typ 2-diabetes, som är den absolut vanligaste formen av diabetes, ökar snabbt världen över och utgör därför en allvarlig börda för både den enskilde patienten och den allmänna sjukvården. Denna ökning beror på både genetiska och miljöbaserade faktorer. Att identifiera personer som löper en ökad risk att få typ 2-diabetes är en förutsättning för att kunna förebygga sjukdomen. Typ 2-diabetes är en ärftlig sjukdom. Risken för att barn till typ 2-diabetiker själva ska utveckla sjukdomen är cirka 40%, medan syskon till patienter med typ 2-diabetes har en trefaldigt ökad risk att insjukna jämfört med personer utan ärftlig belastning. Vad förklarar den ärftliga risken för typ 2-diabetes? De genetiska faktorerna har hittills till stor del varit okända, men det rör sig sannolikt om ett antal variationer i flertalet gener som tillsammans och i kombination med omgivningsfaktorer ökar risken för sjukdomen. Flera stora genetiska studier för typ 2-diabetes där man undersöker hela arvsmassan på en gång, så kallade helgenomstudier, har nyligen genomförts i ett försök att identifiera dessa underliggande genetiska faktorer och bidra med nya mekanismer bakom sjukdomsutvecklingen. Det övergripande målet med avhandlingen var att testa de genetiska variationernas förmåga att kunna förutsäga framtida utveckling av typ 2-diabetes samt att utvärdera deras effekt på mekanismerna i sjukdomsutvecklingen. I detta projekt utnyttjade och utökade vi informationen från befintliga helgenomstudier för att undersöka hur kända genetiska variationer förutsäger framtida typ 2-diabetes och påverkar insulinsekretion, insulinkänslighet och ö-cellsfunktionen. Vi presenterar även detaljerad mekanistisk information för två gener, KCNQ1 och PCSK2. Genom att använda oss av stora prospektiva studier från Sverige och Finland kunde vi visa att genvarianter har desto större betydelse för genetisk prediktion, ju tidigare i livet de undersöks. Vi kunde också visa hur de olika genvarianterna påverkade förändring i vikt, insulinkänslighet och insulinsekretion över tid. Det som framför allt avgör att bärarna av riskgener får diabetes är att de inte kan öka sin insulinsekretion för att kompensera ökningen i insulinresistens. Vi undersökte även effekten av 43 genetiska variationer, som tidigare visat sig påverka risk för typ 2-diabetes och/eller blodglukos och insulinnivåer, på β-cellfunktionen i en stor finsk populationsbaserad kohort. Resultaten från denna studie visade att de undersökta genetiska variationerna utövade sin effekt inte bara på β-cellerna, utan även på α-cellerna och samspelet mellan mag-tarmkanalen och de pankreatiska öarna. Mer därtill kunde vi visa att en variation i den viktigaste asiatiska riskgenen för typ 2-diabetes, KCNQ1, resulterade i minskad insulinsekretion samt en ökad risk för typ 2-diabetes i skandinaver. En detaljerad utforskning av PCSK2 genen visade att variationer i gener som inte stuckit ut bland den första omgången av signaler från helgenomstudier, fortfarande kan hysa viktig information om den genetiska bakgrunden till typ 2-diabetes. En variation i PCSK2 genen associerade med minskad insulinsekretion och ökade risken för typ 2-diabetes, vilket lade ytterligare en möjlig riskgen för typ 2-diabetes till den ständigt växande listan. Sammantaget så kommer den omfattande kunskapen av hur genetiska faktorer påverkar risken att drabbas av typ 2-diabetes samt identifieringen av nya underliggande mekanismer i sjukdomsutvecklingen öppna nya möjliga behandlingsstrategier. Även om genetiska test ännu inte kan erbjudas för att förutspå sjukdomsutveckling, så kan det vara möjligt att använda dem på befolkningsnivå för att minska antalet individer i interventionsstudier för typ 2-diabetes. Studierna som presenterats i avhandlingen ger ett viktigt bidrag till diabetesforskningen och förståelsen för sjukdomsutveckling vid typ 2-diabetes.