Synthesis of Spiro-bicyclo[2.2.2]Octane Derivatives Towards the Development of Paclitaxel Mimetics

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Många av de föreningar som utvecklas i den farmaceutiska industrin idag har sina rötter i naturprodukter. Paclitaxel, den aktiva substansen i läkemedlet Taxol, återfinns bland annat i idegranens bark. Detta upptäcktes i början av 1960-talet då ett nationellt sökprogram för att finna nya naturprodukter för användning mot cancer organiserades i Amerika. Den låga halten av paclitaxel i barken och faktumet att trädet dör utan sin bark, i samband med positiva rapporter om dess effekt på olika typer av tumörer, ledde till ett massivt arbete för att syntetiskt producera paclitaxel. Framställning via totalsyntes av den komplexa molekylen är både komplicerat och dyrt, men behovet kunde tillfredsställas via en semisyntetisk väg från en närbesläktad förening som isolerades från idegranens barr. Idag framställs paclitaxel via växtcellsodlingar och används i behandling mot en rad olika cancertyper. Dock är dess användbarhet begränsad på grund av svåra bieffekter, låg vattenlöslighet och resistens. Det huvudsakliga syftet med arbetet som beskrivs i denna avhandling var att syntetisera paclitaxelmimetikor, samt att testa dessa för biologisk aktivitet. Syntes av paclitaxelmimietika, det vill säga derivat av paclitaxel som visar samma typ av biologisk aktivitet, är viktigt av flera anledningar. Framförallt vill man åstadkomma en struktur som är lättare att syntetisera, som har bibehållen aktivitet och som ger färre bieffekter. Paclitaxels rigida skelett kunde tänkas ersättas med en förenklad tredimensionell struktur, i vilken det är viktigt att de farmakofora - de för aktiviteten viktiga - grupperna hamnar i samma positioner i rymden som i paclitaxel. Genom datorbaserade beräkningar drogs slutsatsen att en spiro-bicyklo[2.2.2]oktankärna skulle vara ett passande substitut. Det laborativa arbetet resulterade i en syntes av den bicykliska strukturen i racemisk form. Vidare modifierades denna syntes så att båda enantiomererna av bicyklostrukturen kunde framställas med hög optisk renhet. Avslutningsvis utvecklades även en metod för syntes av spirofunktionaliteten. För att åstadkomma en testbar paclitaxelmimetika krävs vidare funktionalisering av spiro-bicyklo[2.2.2]oktankärnan med paclitaxels nödvändiga farmakofora grupper.