The Columnar Lined Esophagus. Pathophysiological and Clinical Aspects

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Gastroesofageal refluxsjukdom är ett tillstånd som kännetecknas av att magsyra åker upp i matstrupen (reflux). Reflux är ett normalt fenomen som förekommer hos alla individer utan att orsaka symtom eller vävnadsskador. Hur detta normaltillstånd utvecklas till ett sjukdomstillstånd är ej helt klarlagt. Reflux förhindras normalt av en barriär vid övergången mellan matstrupe (esofagus) och magsäck bestående av flera olika komponenter. Den viktigaste utgöres av nedre esofagussfinktern som är en 3-4 cm lång kroniskt sammandragen muskel vid matstrupens nedre ända. Normalt hålls sfinktern stängd för att förhindra reflux och öppnas genom avslappning i samband med sväljning. Individer med refluxsjukdom har defekter i barriären mellan matstrupe och magsäck. Nedre esofagussfinkterns funktion kan enkelt mätas med en tryckmätning i matstrupen och graden av reflux av magsyra och galla kan kvantifieras genom 24-timmars mätning av pH och galla i matstrupen. Refluxsjukdomen drabbar ca 10 % av den vuxna befolkningen i västvärlden och ger vanligen symtom i form av halsbränna, sura uppstötningar eller sväljningsbesvär. Förutom symptom kan syran ge upphov till inflammation och slemhinneförändringar i matstrupen. Matstrupen utkläds normalt av en slemhinna bestående av s k skivepitel. Vid kronisk reflux av magsyra som ofta är blandad med innehåll från tolvfingertarm orsakas ofta en inflammation i skivepitelet som inte är motståndskraftigt mot reflux. Hos en del av dessa individer läker såren med en annan typ av slemhinna (cylinderslemhinna) som i större utsträckning är motstånds kraftig mot reflux. Omvandlingen av det normala skivepitelet till cylinderslemshinna kallas metaplasi. Metaplastiska förändringar kan tämligen enkelt identifieras vid gastroskopisk undersökning av matstrupen. Diagnosen verifieras genom mikroskopisk undersökning av slemhinneprover tagna från den omvandlade slemhinnan i matstrupen. Det är oklart varför en del individer med refluxsjukdom utvecklar metaplastiska förändringar i matstrupen och andra inte gör det. Tillståndet betecknas ofta "Barretts esofagus" efter den man som 1950 beskrev ett antal patienter med sår i matstrupen där nedre delen av matstrupen var utklädd med cylinderepitel. Barretts esofagus hade varit tämligen ointressant om det inte vore förknippat med en ökad risk att drabbas av cancer (adenocarcinom) i matstrupen. Patienter med Barretts esofagus har 40–125 gånger ökad risk att utveckla denna cancerform jämfört med en normalbefolkning men eftersom det är en ovanlig cancer är det trots allt få som drabbas. Det finns tre olika typer av slemhinnemetaplasi som enkelt kan identifieras vid mikroskopisk undersökning av slemhinneprover men det är endast den intestinala (tarmliknande) formen som är förknippad med ökad risk för cancerutveckling. Anledningen till att endast en del patienter med refluxsjukdom utvecklar Barretts esofagus är okänd. Det är också oklart varför endast en del individer med metaplastisk slemhinna i matstrupen utvecklar den intestinala formen av metaplasi och varför endast ett fåtal av dessa utvecklar adenocarcinom i matstrupen. Denna cancerform ökar snabbt i frekvens och är för närvarande är den snabbast ökande cancern i västvärlden. Adenocarcinom i matstrupen är en aggressiv tumörform som endast kan botas med kirurgisk behandling. Med anledning av den ökade risken för adenocarcinom kontrolleras individer med Barretts esofagus regelbundet med gastroskopier där man tar slemhinneprover för att upptäcka eventuell cancer i ett tidigt, potentiellt botbart stadium. Avhandlingen studerar uppkomstmekanismer och orsaker till utveckling och progression av metaplastiska slemhinneförändringar i matstrupen och i övergången mellan magsäck och matstrupe. Detta göres genom att korrelera förekomst och typ av metaplasi till fysiologiska förändringar i matstrupens och nedre esofagussfinkterns funktion samt till typ och grad av reflux till matstrupen. Ökad kunskap om de bakomliggande orsakerna till metaplastiska slemhinneförändringar i matstrupen kan medföra förbättrad handläggning av patienter med refluxsjukdom genom att riskfaktorer för utveckling av Barrett's esofagus och eventuell cancer kan identifieras. Arbete I. Slemhinnan vid övergången mellan matstrupe och magsäck anses vanligen bestå av ett 1-2 cm långt segment av så kallad "cardiaslemhinna". Denna slemhinna tros allmänt vara motståndskraftig mot magsyrans skadliga effekter och tros utgöra en buffert mot det mer syrakänsliga skivepitelet i matstrupen. Det saknas emellertid vetenskapliga data för att denna slemhinnetyp är normalt förekommande. I arbetet studerades fynd från mikroskopisk undersökning av slemhinnan vid övergången mellan matstrupe och magsäck. Fynden vid den mikroskopiska undersökningen korrelerades till förändringar i slemhinnan i nedre delen av magsäcken samt till fynd vid tryckmätning och registrering av mängden magsyra i matstrupen. Cardiaslemhinna kunde inte identifieras hos 26 % av patienterna. I de fall cardiaslemhinna kunde identifieras var den inflammerad i 96 % av fallen. Inflammerad cardiaslemhinna var associerad med förhöjd exponering av magsyra i matstrupen samt nedsatt funktion i nedre esofagussfinktern. Intestinal metaplasi upptäcktes endast hos patienter med inflammerad cardiaslemhinna och var vanligare hos patienter med inflammation i matstrupen. Inflammerad cardiaslemhinna med såväl som utan intestinal metaplasi förefaller vara manifestationer av gastroesofageal reflux Arbete II. Korta segment av Barretts esofagus (< 3 cm) har nyligen uppmärksammats med anledning av den ökande frekvensen av adenocancer vid övergången mellan magsäck och matstrupe men dess relation till traditionell Barretts esophagus ( 3 cm) och gastroesofageal reflux är oklar. I studien jämförs fysiologiska data från patienter med korta segment av Barretts esofagus med patienter med olika grader av slemhinneförändringar i matstrupen. Patienter med korta segment av Barrettslemhinna hade förhöjd exponering av syra och galla i matstrupen och nedsatt funktion i nedre esofagussfinktern. Förändringarna var liknande men mindre uttalade än hos patienter med långa Barrettsegment. Resultaten talar för att även korta segment av Barrett's esofagus är en komplikation till uttalad refluxsjukdom. Detta innebär att förekomsten av Barretts esofagus är betydligt vanligare än vad man traditionellt antagit. Arbete III. Barretts esophagus tros allmänt uppkomma snabbt för att därefter inte förändras i längd med tiden. Denna uppfattning baseras på studier av patienter med enbart långa segment av Barretts esofagus som har mycket grav reflux och där ytterligare försämring av refluxsjukdomen inte är att förvänta. Erkännandet av korta segment av Barretts esofagus där patienterna har mindre uttalade defekter i barriären mot reflux möjliggör teoretiskt att en förändring av Barrettslemhinnans längd kan ske vid försämring av refluxsjukdomen. I studien jämfördes kliniska och fysiologiska data hos patienter med olika längd av metaplastisk slemhinna med intestinal metaplasi. Längden av denna slemhinnetyp korrelerade väl till graden av dysfunktion av nedre esofagussfinktern samt till graden av syraexponering i matstrupen. Resultaten talar för att utvecklingen av Barretts esofagus inte är ett statiskt utan ett dynamiskt fenomen där längden av det metaplastiska segmentet är beroende på svårighetsgraden på refluxsjukdomen. Indirekt innebär detta att man möjligen genom aggressiv behandling av patienter med korta segment av metaplastisk slemhinna kan förhindra utvecklingen till längre segment. Eftersom längden av Barretts esofagus har visats ha betydelse för risken att utveckla adenocancer kan därför möjligen tidig och effektiv behandling minska risken för cancerutveckling hos dessa patienter. Arbete IV. För att studera potentiella riskfaktorer för utveckling av intestinal metaplasi i metaplastiska slemhinnesegment i matstrupen jämfördes kliniska och fysiologiska data hos patienter med och utan intestinal metaplasi. Det fanns ingen skillnad i graden av reflux av syra vilket talar för att båda tillstånden är betingade av reflux. Däremot hade patienter med intestinal metaplasi signifikant högre frekvens av förhöjd exponering av galla och längre duration av refluxsymtom. Detta talar för att intestinal metaplasi kan utvecklas med tiden och att reflux av ämnen från tolvfingertarmen kan ha betydelse för utvecklingen av intestinal metaplasi. Arbete V. Risken för utveckling av adenocancer hos individer med metaplastiskt förändrad slemhinna i matstrupen är uteslutande förknippad med förekomst av den intestinala formen av metaplasi. Denna tarmliknande slemhinna diagnostiseras enkelt vid mikroskopisk undersökning av slemhinneprover tagna vid gastroskopisk undersökning. Med anledning av den ökade risken för cancer kontrolleras normalt endast patienter med denna typ av metaplasi med regelbundna gastroskopier. Det är oklart hur bra biopsier från ett enstaka undersökningstillfälle upptäcker förekomst av intestinal metaplasi. Det är också möjligt att den intestinala formen av metaplasi utvecklas med tiden vilket skulle medföra ökad risk för cancerutveckling. Studien omfattar en långtidsuppföljning av patienter som regelbundet kontrolleras med gastroskopi och slemhinneprover med anledning av metaplastiska förändringar i matstrupen. Vid första gastroskopin identifierades intestinal metaplasi hos 52 % av patienterna. Förekomsten av intestinal metaplasi ökade med ökande längd av det metaplastiska segmentet samt med ökande antal gastroskopiska undersökningar. Hos patienter med metaplastiska förändringar som var längre än 4 cm befanns alla ha intestinal metaplasi efter 2-4 gastroskopier medan patienter med kortare segment oftare utvecklade intestinal metaplasi senare under uppföljningen. Patienter med metaplastiska segment överskridande 4 cm har med stor sannolikhet alltid intestinal metaplasi och bör genomgå fortsatt kontroll med gastroskopier oberoende av svaret från den mikroskopiska undersökningen. Patienter med kortare segment av metaplastisk slemhinna där intestinal metaplasi ej påvisats är svårare att handlägga. Möjligen bör dessa pa