Modelling parkinsonian akinesia and dyskinesia in dopamine depleted rodents

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Parkinsons sjukdom är en av de vanligaste neurologiska sjukdomarna i västvärlden. Vad som orsakar sjukdomen är fortfarande okänt men det betyder sannolikt att det är många faktorer som samverkar för att leda fram till sjukdomen. De mest framträdande symptomen i Parkinsons sjukdom är stelhet, oförmåga att initiera rörelser (s.k. akinesi), balanssvårigheter och tremor (darrningar). De motoriska störningarna vid Parkinsons sjukdom härleds till bristen på signalsubstansen dopamin i hjärnan. Det är nämligen känt att Parkinsons sjukdom leder till att celler som producerar dopamin dör. Med tiden försvinner fler och fler dopamin producerande celler och bristen på dopamin leder till de symptom som nämnts ovan. Det finns idag inte något bot för sjukdomen men symptomen kan effektivt lindras med mediciner. Den absolut mest effektiva medicinen heter L-DOPA. L-DOPA är ett förstadium till signalsubstansen dopamin, som det alltså är brist på vid Parkinsons sjukdom. L-DOPA hjälper effektivt mot bland annat akinesi och många patienter återfår till en början till stor del sin vanliga rörlighet. Tyvärr är L-DOPA-behandling inte fri från biverkningar. Efter några års behandling med L-DOPA utvecklar upp till 80% av patienterna så kallade dyskinesier eller onormala ofrivilliga rörelser. Dyskinesier är ett stort handikapp och i allvarliga fall är dessa biverkningar lika handikappande som Parkinsons sjukdom i sig. Vad som orsakar dessa ofrivilliga rörelser är relativt okänt. För att effektivt kunna forska kring uppkomsten av dessa biverkningar krävs tillförlitliga djurmodeller av tillståndet. Länge har all forskning på detta område utförts på apor men under senare år har modeller utvecklats, framförallt av vår grupp, där dessa fenomen kan studeras på råttor och möss. Råttor och möss som behandlats med ett gift som dödar de dopamin-producerande celler utvecklar nämligen symptom som liknar de vid Parkinsons sjukdom. Behandlas dessa djur sedan med L-DOPA uppkommer onormala, ofrivilliga rörelser precis som hos patienter. I mitt avhandlingsarbete har jag studerat modeller av L-DOPA inducerade dyskinesier i gnagare samt utvecklat och utvärderat olika typer av test för att på ett effektivt sätt kunna studera “parkinsonistiska” och “dyskinetiska” fenomen i dessa modeller. Jag har även utvecklat en helt ny modell av Parkinsons sjukdom och dyskinesier i möss. Med en modell i möss öppnas vägen för studier av transgena möss, alltså möss där vissa gener som misstänks vara relevanta för symptom-utvecklingen har modifierats. Att kunna använda dessa möss i vår forskning är ett stort framsteg eftersom man på detta vis mycket grundligt kan undersöka intressanta signalvägar i hjärnceller och samtidigt studera hur förändringar av signalvägarna påverkar djurens beteende med avseende på parkinsonistiska symptom. Mitt arbete visar att på stora likheter mellan de fenomen som ses i parkinsonistiska gnagare och de som ses i patienter med Parkinsons sjukdom. Utvecklandet av dessa modeller kommer att betyda mycket för forskning kring både nya metoder för behandling och biverkningarnas orsaker i framtiden.