Costs in the ecology and evolution of the vertebrate immune system

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Trots att vi har ett mycket sofistikerat immunförsvar är infektionssjukdomar ett stort problem för alla flercelliga organismer. Varför har vi inte under evolutionens gång lyckats finna ett sätt att överlista virus, bakterier och andra parasiter? En förklaring är att immunförsvaret är kostsamt, dvs att ett kraftfullt immunförsvar inte bara ger fördelar i form av ökat skydd mot parasiter, utan också någon form av nackdelar. I mitt avhandlingsarbete har jag undersökt vilken typ av kostnader immunförsvaret medför, och vad detta får för konsekvenser. Jag skall här kort redogöra för några av de mest intressanta resultaten. Vad begränsar evolutionen av det adaptiva immunförsvaret? Hos ryggradsdjur består immunförsvaret av två delar: ”medfött” och ”adaptivt” immunförsvar. Det medfödda immunförsvaret har vi ärvt från våra ryggradslösa förfäder, medan det adaptiva har utvecklats inom ryggradsdjuren. Hos moderna ryggradsdjur utgör det medfödda immunförsvaret ett första skydd mot infektioner. Det sätter också igång och vägleder det adaptiva immunförsvaret. Det är emellertid oftast det adaptiva immunförsvaret som står för den slutgiltiga elimineringen av infekterande parasiter. Det är ju dock långt ifrån alltid som värdens immunförsvar vinner över parasiten; många sjukdomar är kroniska eller dödliga. Varför har vi då inte ett ännu mer omfattande adaptivt immunförsvar och därmed ett bättre skydd mot infektioner? En möjlighet är att det är energimässigt kostsamt att producera alla de celler mm som utgör det adaptiva immunförsvaret. Om energi är en begränsad resurs kan det vara ofördelaktigt att investera för mycket i immunförsvaret; även om detta skulle ge ett utomordentligt bra skydd mot infektioner, så sker det oundvikligen på bekostnad av andra viktiga funktioner. Därför kan en individ som investerar lagom mycket i det adaptiva immunförsvaret vara bäst anpassad och ha högst ”fitness”. Om det adaptiva immunförsvaret är energimässigt kostsamt kan detta därför ha begränsat dess omfattning under evolutionens gång. När man ska studera om evolutionen av det adaptiva immunförsvaret har medfört någon kostnad måste man ta hänsyn till att våra förfäder redan hade medfött immunförsvar. Kostnaden för det adaptiva immunförsvaret beror därför på hur detta påverkat omfattningen av det medfödda immunförsvaret. Rimligen har det adaptiva delvis tagit över det medfödda immunförsvarets roll så att det medfödda immunförsvaret är mindre omfattande hos moderna ryggradsdjur än hos våra förfäder. I så fall behöver ju inte evolutionen av det adaptiva immunförsvaret ha medfört någon nettokostnad i form av energi. För att undersöka om evolutionen av ett adaptivt immunförsvar har medfört en extra energimässig kostnad har jag använt mig av en musstam där man slagit ut två gener som styr utvecklingen av det adaptiva immunförsvaret. Dessa möss saknar därför nästan helt det adaptiva immunförsvaret. Samtidigt kompenserar de sin brist på adaptivt immunförsvar med att ha en högre aktivitet på det medfödda. Något förenklat kan de därför sägas vara en modell av immunförsvaret hos tidiga ryggradsdjur. Om det adaptiva immunförsvaret medför en betydande energimässig kostnad borde möss utan adaptivt immunförsvar ha en lägre vilometabolism än normala möss. För att undersöka om så är fallet mätte jag vilometabolismen hos ett antal möss med och utan adaptivt immunförsvar. Till min förvåning fann jag att möss utan adaptivt immunförsvar hade högre vilometabolism än normala möss. Detta antyder att en kombination av adaptivt och medfött immunförsvar är mindre energikrävande än bara medfött. I så fall innebär det att omfattningen av det adaptiva immunförsvaret inte begränsas av energimässiga kostnader, utan snarare tvärtom. Vad kan det då vara som begränsar dess omfattning? Det mest troliga är nog att det är risken att det ska angripa inte bara parasiter utan också kroppsegen vävnad, dvs att det ska orsaka autoimmuna sjukdomar. Varför leder en hög fysisk arbetsbelastning till sämre immunförsvar? En ”Darwinian demon” är en organism som har oändlig livslängd och får ett obegränsat antal avkommor vid varje reproduktionstillfälle. En sådan organism skulle mycket snart fylla jorden, men som tur är finns inga sådana organismer. Varför inte? Studiet av livshistorier, dvs studiet av hur ofta och hur mycket olika organismer reproducerar sig, ger ett svar på denna fråga: det har visat att det både inom och mellan arter finns ett negativt samband mellan fruktsamhet och livslängd. Det går alltså inte att öka båda dessa ”fitness komponenter” samtidigt. Men varför ska en hög fruktsamhet nödvändigtvis leda till sämre överlevnad? Från studier inom medicin och fysiologi är det välkänt att stress i olika former, inte minst en hög fysisk arbetsbelastning, ofta har en negativ effekt på immunförsvaret. Att reproducera sig innebär ofta en extremt hög arbetsbelastning; till exempel har en blåmes som matar ungar ungefär samma energiomsättning som en Tour de France-cyklist. En möjlig förklaring till det negativa sambandet mellan fruktsamhet och livslängd är därför att den höga arbetsbelastningen i samband med reproduktion leder till sämre immunförsvar, vilket i sin tur leder till högre dödlighet i infektionssjukdomar. Flera studier av vilda djur har nu också visat att den höga arbetsbelastningen i samband med reproduktion leder till sämre immunförsvar och hälsotillstånd. Nästa fråga är då: Varför leder en hög arbetsbelastning till sämre immunförsvar? En möjlig förklaring som fått stor uppmärksamhet inom evolutionär ekologi under slutet av 90-talet är att immunförvaret är energimässigt kostsamt och att immunförsvaret nedregleras vid hög arbetsbelastning för att den energin behövs till muskler etc. Jag testade denna möjlighet med en population holkhäckande blåmesar som modell. För att mäta kvaliteten på deras immunförsvar vaccinerade jag dem med difteri-stelkrampsvaccin och mätte sedan hur mycket antikroppar de producerade mot vaccinet. Först undersökte jag om immunresponsen mot detta vaccin påverkades av en individs arbetsbelastning genom att jämföra styrkan på immunresponserna hos blåmesar som matade ungar med sådana som inte gjorde det. Matande fåglar hade avsevärt svagare responser än kontrollgruppen. Sedan undersökte jag den energimässiga kostnaden för denna immunrespons genom att mäta vilometabolismen hos vaccinerade och ovaccinerade fåglar. Om responsen är energimässigt kostsam borde vaccinerade fåglar ha högre vilometabolism än ovaccinerade. Så var dock inte fallet; alltså var den energimässiga kostnaden för denna immunrespons låg. Eftersom det inte finns mycket att spara på är det osannolikt att individer med hög arbetsbelestning skulle nedreglera dennna immunrespons för att spara energi för andra ändamål. Vad kan det då finnas orsak till att immunförsvaret nedregleras vid hög arbetsbelastning.? Jag har föreslagit en altenativ förklaring: Hög arbetsbelastning leder till att vävnad i t ex muskler och leder slits och går sönder, vilket stimulerar immunförsvaret. Det kan därför vara nödvändigt att nedreglera immunförsvaret i allmänhet för att hålla denna immunerespons under kontroll och undvika att den utvecklas till autoimmunitet. Jag skulle gissa att den här typen av förklaringar, alltså sådana som inte baseras på fördelning av begränsade energiresurser, är minst lika viktiga som energibaserade förklaringar för att förstå det negativa sambandet mellan fruktsamhet och livslängd.