IGF, PI3K and HIF-2 in Normal and Tumor Development

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Neuroblastom är en allvarlig cancerform som nästan enbart drabbar barn. Denna typ av tumörer hittas i vävnader av det sympatiska nervsystemet (vilket är en del av det icke viljestyrda nervsystemet i kroppen). Allra vanligast är det att tumörerna bildas i binjuren, ett organ placerat strax ovanför njuren. Cancer är en komplex sjukdom och varje tumör är speciell på sitt sätt. Gemensamt för all cancer är dock att cancercellerna växer och delar sig på ett okontrollerat sätt. Oftast får cancercellen denna egenskap efter att ett fel uppstått (även kallad en mutation) vilket får till följd att den annars så strikta regleringsmekanismen i cellen havererar. Det kan till exempel leda till att så kallade signalvägar påverkas. Genom olika signalvägar tar cellen emot signaler från omgivningen för att sedan bäst kunna anpassa sig till det som sker runt omkring. I cancer kan vissa signalvägar bli överaktiva (till följd av till exempel en mutation) och stimulera cellen att producera stora mängder protein som normalt sett inte ska finnas. Syrebrist (hypoxi) är vanligt vid exempelvis hög höjd, eller som en följd av vissa sjukdomar och behandlingar. En cell får under sådana omständigheter information från omgivningen om att tillgången till syre är knapp och ställer om sig för att spara på energi och på så sätt överleva. Denna omprogrammering leds av framför allt två proteiner, Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1α och HIF-2α, som vanligtvis produceras enbart när just syretillgången är knapp. I kroppens vävnader får celler sitt syre via blodet. När celler växer okontrollerat, som i en tumör, blir cellmassan stor och nya blodkärl hinner inte bildas i samma takt, vilket leder till att många tumörceller drabbas av konstant syrebrist. Medan en normal cell inte klarar sig utan syre mer än korta stunder, leder syrebrist i tumörcellen oftast till att den programmerar om sig och blir ännu mer aggressiv. Vi har tidigare visat att neuroblastomceller som producerar stora mängder av HIF-2α proteinet är mer aggressiva och att neuroblastomceller märkligt nog kan producera HIF-2α trots att de befinner sig i en syrerik miljö. I detta avhandlingsarbete har vi tagit reda på vad det är som styr den avvikande produktionen av HIF-2α i neuroblastom och om man kan använda denna information till att designa bättre behandlingar för de patienter som lider av sjukdomen. Insulin-like growth factor (IGF)-II är ett protein som är viktigt under utvecklingen, för att embryot och fostret ska växa normalt. Neuroblastomceller producerar och utsöndrar stora mängder av IGF-II när de utsätts för syrebrist, och vi visar att tillgången på IGF-II är något som kan styra produktionen av HIF-2α i neuroblastom (Artikel II). Dessutom produceras både IGF-II och HIF-2α i den celltyp som man tror ger upphov till neuroblastom. Detta sker under ett mycket tidigt stadie av normal human utveckling (embryonal vecka 6.5) (Artikel II). Det utsöndrade IGF-II proteinet verkar genom att fysiskt interagera med så kallade receptorer på en cells yta. När det sker startar en signaleringsväg genom cellen, som en kaskad, för att så småningom leda fram till produktion av olika typer av proteiner (till exempel HIF-2α). En signalväg som startas av att IGF-II interagerar med en receptor kallas PI3K-vägen, och den är inblandad i styrningen av en mängd olika processer i cellen. När vi behandlar neuroblastomceller med olika typer av substanser som förhindrar signalering genom PI3K-vägen minskar produktionen av HIF-2α drastiskt i cellerna (Artikel III). HIF-1α och HIF-2α verkar regleras olika och agera på olika sätt i neuroblastom. Vårt arbete antyder att signalering genom PI3K-vägen resulterar i att olika proteinsammansättningar blir aktiva och att dessa i sin tur styr HIF-1α och HIF-2α på olika sätt (Artikel III). I Artikel IV undersöker vi sedan betydelsen av olika former av PI3K i utvecklingen av tumörer. Många års arbete kring vad HIF-2α gör i neuroblastom har lett fram till slutsatsen att hög produktion av proteinet bidrar till de aggressiva egenskaperna hos dödlig neuroblastom. Vår hypotes är att behandling mot HIF-2α skulle kunna leda till bättre överlevnad hos patienter. Men eftersom det har varit okänt vad som reglerar produktionen av HIF-2α i neuroblastomcellerna har det också varit svårt att veta vad man ska behandla. I det här avhandlingsarbetet har vi identifierat vilken signalväg som leder fram till den höga produktionen av HIF-2α. Fortsatt forskning, för att kartlägga exakt vilka proteiner som är inblandade, kan förhoppningsvis leda fram till identifieringen av nya behandlingsmål.