GABA in the islets of Langerhans

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish I denna avhandling har jag studerat frisättning samt effekter av GABA i de Langerhanska öarna i bukspottskörteln. GABA är en välkänd signalmolekyl i hjärnan och man vet att den där har en hämmande effekt på hjärncellerna. Detta betyder att GABAs effekter i hjärnan ofta är lugnande och/eller sövande. GABA finns även i höga koncentratitioner i de insulinproducerande β-cellerna i bukspottskörteln, men man vet inte lika säkert vilken funktion GABA har där. β-cellerna återfinns i små cellklumpar(Langerhanska öar) tillsammans med andra hormonproducerande celler i bukspottskörteln. Alla celler i de Langerhanska öarna har det gemensamt att de tillverkar hormoner som påverkar blodsockernivån i kroppen. Insulin insöndras i blodet av β-celler när dessa känner av förhöjda blodsockernivåer t.ex. efter en måltid. Insulinet verkar genom att signalera till muskler, lever och fettvävnaden att de ska ta upp och lagra överskottet av socker. Mellan måltiderna när blodsockernivån blir lägre frisätts hormonet glukagon från α-cellerna i de Langerhanska öarna. Glukagonets uppgift är att signalera till levern att frisätta det lagrade sockret igen. Med hjälp av de två hormonen insulin och glukagon hålls därmed blodsockerkoncentrationen på en jämn nivå i kroppen. Vi vet ganska väl hur insulinfrisättningen regleras av socker, men vi förstår inte riktigt hur α-cellerna känner av när de ska, och framför allt när de inte ska frisätta glukagon. Man har länge misstänkt att GABA fungerar som en signalmolekyl mellan de olika cellerna i den Langerhanska ön. Denna teori har varit svår att bevisa eftersom man inte kunnat fastställa att GABA frisätts från β-cellerna på ett kontrollerat sätt, vilket måste ske för att GABA ska kunna fungera som en signalmolekyl. Tidigare fanns det inga metoder för att mäta GABA frisättningen från β-cellerna med en hög tidsupplösning. Därför utvecklade vi i artikel I en metod som mycket noggrant kan mäta frisättningen av GABA från vilken celltyp som helst. Vi använde denna teknik för att visa att GABA frisättningen är kontrollerad av kalcium i β- cellen vilket gör det troligt att GABA kan fungera som en signalmolekyl. I artikel II undersöktevi frisättningen av GABA noggrannare och vi fann att GABA och insulin frisätts via två separata vägar från β-cellen, vilket betyder att de två ämnena inte alltid måste frisättas samtidigt. I artikel III och IV undersökte vi vilka signaler GABA medierar till de omgivande cellerna. Vi fann att GABA frisatt från β-cellerna minskar frisättningen av det blodsockerhöjande hormonet glucagon från α-cellerna (artikel III) och att GABA dessutom har en hämmande effekt på insulinfrisättningen från β-celler (artikel IV) samt att dessa effekter beror på att olika GABA receptorer aktiveras. Slutsatserna av dessa arbeten är att GABA frisätts på ett väl kontrollerat sätt från β-cellerna och fungerar som en signal både till β- cellen själv och till närliggande α-celler att de ska minska frisättningen av sina hormon. Dessa fynd är viktiga ur ett grundforskningsperspektiv för att vi bättre ska förstå hur de olika cellerna i de Langerhanska öarna kommunicerar med varandra. Dessutom är det viktigt att förstå hur de hormoner som påverkar blodsockret regleras eftersom diabetiker lider av felaktiga halter av både insulin och glukagon i blodet.