JNK/c-Jun Signaling and Peripheral Nerve Regeneration

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish De generella företeelser som sker i samband med en axonal skada i det perifera nervsystemet (PNS) har tidigare beskrivits i detalj. Däremot är de molekylära mekanismer som ligger bakom celldöd, eller bakom nervcellens förmåga att regenerera efter en axonal skada, ringa studerade. Den här avhandlingen behandlar en sådan molekylär mekanism, JNK-medierad aktivering av c-Jun, i perifera sensoriska och sympatiska nervceller. Med immunohistokemi har vi visat att transkriptionsfaktorn c-Jun snabbt aktiveras av ett mitogen activated protein kinase (MAPK), kallat JNK, i både sensoriska och sympatiska nervceller efter skada. Genom att hindra denna aktivering av c-Jun med JNK-inhibitorer, visade vi även att aktiveringen var associerad med överlevnad och regeneration hos embryonala och nyfödda sensoriska och sympatiska nervceller. Vuxna nervceller verkar dock inte vara beroende av c-Jun aktivering för överlevnad, men däremot för regeneration. c-Jun har förmågan att bilda dimerer med andra transkriptionsfaktorer och det är möjligt att uttrycket av sådana dimeriserings-partners reglerar den fysiologiska effekten av c-Jun-aktivering. Vi fann att activating transcription factor 3 (ATF3) inducerades som svar på axonal skada i sensoriska och sympatiska nervceller. Vi observerade även att ATF3 var kolokaliserat med c-Jun i dessa nervceller. Således spekulerar vi att dimerer av c-Jun och ATF3 kan vara viktiga för den regenerativa responsen hos skadade perifera nervceller. Sådana dimerer skulle kunna öka överlevnaden vid stress-situationer genom att t.ex. inducera ett uttryck av anti-apoptotiska proteiner som heat shock protein 27 (Hsp27). Vi gjorde även försök för att finna svar på hur information om en distal axonal skada når cellkroppen. Vi visade att komponenter av JNK-signaltransduktionskedjan transporteras i axoner från skadan till cellkroppen i sensoriska nervceller från dorsalrotsganglier (DRG). Vi fann även att sådan transport kan bidra till den skaderelaterade ökade aktiveringen av c-Jun i cellkärnan. Därför föreslår vi att axonal transport av JNK-signalkomponenter kan vara involverade i överföringen av skadeinformation. Eftersom aktiveringen av c-Jun kan vara beroende av förlusten av trofiska faktorer, vilket är en konsekvens av axotomi, undersökte vi effekten av nerve growth factor (NGF) på c-Jun-aktivering i sensoriska och sympatiska nervceller. NGF påverkade inte c-Jun-aktiveringen i embryonala eller i adulta nervceller, men däremot i nyfödda sensoriska och sympatiska nervceller. Slutsatsen av denna avhandling är att c-Jun-aktivering verkar vara ett generellt nervcells-svar på perifer axonal skada och detta svar är associerat med överlevnad och regeneration.