Assessments of PSA Forms and hK2 as Very Early Predictors of Prostate Cancer

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Prostatacancer är den bland män vanligast förekommande cancerformen i Sverige. Under 2003 diagnostiserades 9882 nya fall. Sjukdomen drabbar framför allt äldre individer; många män är 70 år gamla eller äldre när de får diagnosen. Sjukdomsförloppet kan vara mycket varierande. Hos många är tumörtillväxten långsam, men sjukdomen kan också utvecklas snabbt. Många patienter lever med prostatacancer i många år, och avlider av någon helt annan orsak. För andra medför sjukdomen att livet tar slut i förtid. Ett insjuknande tidigt i livet är ofta kopplat till aggressivare former av tumörer. Vi saknar för närvarande kunskap om orsaker till att cancern utvecklas med olika hastighet och hur vi tillförlitligt skall kunna förutsäga om tumören växer långsamt eller snabbt. Förutsättningar att bota en patient med prostatacancer finns, så länge tumören är begränsad till prostatan och inte sprider sig till andra delar av kroppen. Därför kan det vara viktigt att upptäcka cancern i ett tidigt skede, eftersom strålbehandling eller kirurgi därvid kan förhindra sjukdomsåterfall. Prostataspecifikt antigen (PSA) är ett protein som huvudsakligen produceras i prostatakörteln. Den största delen av PSA i blod är bundet till hämmarproteiner och endast en mindre del förekommer i fri form (fritt PSA, fPSA). Koncentrationsbestämning av PSA i blodet används idag för att upptäcka cancern, samt följa effekt av insatt behandling för patienter med prostatacancer. Kraftigt förhöjda nivåer förekommer då cancern är avancerad eller spridd. Måttligt stegrade PSA- nivåer förekommer tidigt i cancerförloppet, men så är även fallet vid flera vanliga godartade sjukdomstillstånd i prostata, exempelvis godartad körtelförstoring (BPH) och körtelinflammation. Detta ger upphov till ett stort diagnostiskt dilemma som medför att det kan vara svårt att tolka en PSA-bestämning. En metod ämnad till att ge större tillförlitlighet att bedöma om en tumör eller en godartad förstoring orsakar en förhöjning av PSA-halten är att beräkna hur snabbt PSA-halten (PSA velocity, PSAv) ökar. En annan metod är att undersöka om PSA-kvoten (relationen mellan fritt och bundet PSA) är lägre än normalt. En tredje metod är att mäta halten kallikrein 2 (hK2) i blodet. HK2 är ett protein med mycket stor likhet med PSA. Likartat med PSA, ökar hK2-halten i blodet vid prostatacancer, men denna analys är ej ännu kliniskt etablerad. Studien för förebyggande medicin (FBM) bedrevs under åren 1974 till 1986 vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö. Målet var att kartlägga och undersöka riskfaktorer relaterade till hjärt-kärlsjukdomar hos Malmös befolkning i den yngre medelåldern. Alla män födda 1921, 1926-1942, 1944, 1946 och 1948-1949 bjöds in för att delta i en hälsoundersökning och blodprovstagning. Antalet deltagare uppgick till 22,444 personer vilket är ca 74% av alla inbjudna. Enligt cancerregistret hade 587 av dessa män fått diagnosen prostatacancer fram till och med 1999. Män födda 1926-1931 samt 1938 inbjöds ännu en gång, sex år efter den första inbjudan. Studierna i min avhandling baseras på PSA och hK2 bestämningar i blodprover som sparats från de hälsoundersökningar som organiserades av FBM. För att man skall kunna förlita sig på studierna måste de nivåer som uppmätts i de arkiverade proverna vara representativa för den aktuella nivån vid provtagningstillfället. I den första delstudien (delstudie I) i avhandlingen undersöktes om PSA brutits ned under den långa förvaringen. Resultaten visar att analyser av PSA i arkiverade blodprover av plasmatyp, men inte serum, är jämförbara med nytagna. I de följande studierna jämförde vi PSA- och hK2-nivåer i blodprov tagna från män som många år senare diagnostiserades med prostatacancer med män som inte fått någon cancerdiagnos. I den första av dessa studier, delstudie II, ingick 21277 män som var ?50 år vid FBM's hälsoundersökning. Denna undersökning visade entydigt att halten av olika PSA-former och hK2 är förhöjda mer än 20 år (medeltal 17 år) före dessa män diagnostiserats med prostatacancer. Således är blodets halt av olika PSA-former och hK2 i yngre medelåldern väldigt starkt kopplat till senare insjuknande i prostatacancer. Risken för prostatacancer är låg när PSA-halten motsvarar eller är lägre än medelnivån (ca 0,6 µg/l), men risken stiger brant när halten ökar till mer än 2 µg/l. En PSA-mätning i prov från män i yngre medelåldern har en anmärkningsvärt god diagnostisk träffsäkerhet (ca 76%). Detta kan bero på att man vid denna ålder till stor del undviker tolkningsproblem som orsakas av godartade prostatatillstånd, vilka också ger förhöjda PSA-halter. Inverkan av ålder och tid till diagnos undersöktes i delstudie III. I denna studie ingick även män som vid hälsoundersökningen var 60 år. Resultaten visar att risken för att senare få diagnosen prostatacancer stiger mindre brant när PSA-halten ökar (exempelvis 1 µg/l över medelnivån) för män som är 60 år jämfört med män som är yngre än 50 år. Samtidigt tillkom ett diagnostiskt värde av att mäta halten %fPSA och hK2 för äldre män vilket bland annat kan bero på att hK2 och %fPSA har störst prediktivt värde när tid fram till diagnos är mindre än 10 år. Det kan därför vara av kliniskt värde att mäta halten av alla PSA-former och hK2 vid utredning av äldre män. Vi undersökte även möjligheten att ytterligare öka förmågan att förutsäga en framtida prostatacancerdiagnos genom att beräkna PSAv i delstudie IV. I denna undersökning mätte vi halten av fritt och totalt PSA i plasma från 4907 män som deltog i en uppföljande hälsoundersökning sex år efter den inledande undersökningen. I denna grupp har 443 män diagnostiserats med prostatacancer fram till sista december 2003. Våra analyser visar att PSAv är en oberoende diagnostisk parameter samt att halten av olika PSA-former ökar mycket långsamt; men snabbare hos de män som i medeltal 16 år senare fått prostatacancer jämfört med de som ej fått någon cancerdiagnos. Däremot tillför PSAv ej något diagnostiskt värde jämfört med en vanlig PSA bestämning utfört vid den uppföljande hälsoundersökningen. I delarbete V undersökte vi möjligheten att vid yngre medelålder (?50 år) fastställa vilka män som har betydande risk att senare drabbas av en prostatacancer som ger upphov till svåra sjukdomssymptom eller dödsfall. Våra journalstudier visar att för 192 av 549 cancerfall inom FBM (ca 35% av alla cancerfall) fanns tecken på att cancern redan vid diagnostillfället växt utanför körteln eller hade spritt sig till skelettet. PSA-mätningarna visar att 93% av dessa cancer-fall förekom bland de 20% som hade högst PSA-halter. Statistisk bearbetning av dessa data visar att en PSA-mätning utfört på ett prov taget från en man i yngre medelåldern förutsäger hans risk för så kallad aggressiv prostatacancer med mer än 80% träffsäkerhet.