Targeting bacterial infections by using immunomodulatory host defence peptides and proteins

Sammanfattning: Popular Abstract in German Bakterielle Infektionen gehören zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Sepsis ist definiert durch das Vorhandesein einer Infektion, sowie der Erfüllung von 2 der 4 Kriterien eines systemischen Entzündungssyndroms. Die durch die Bakterien ausgelöste Immunantwort umfasst die Aktivierung der zellulären Immmunität, der Gerinnerungs- und Komplementsysteme, sowie die Produktion körpereigener antimikrobieller Peptide. Bei Sepsis mit zusätzlichem Organausfall und kontinuierlich niedrigem Blutdruck spricht man von septischem Schock. Im Fall eines septischen Schocks liegt die Sterblichkeitsrate bei mehr als 50 %, trotz verbesserter medizinischer Versorung und Benutzung von Antibiotika. Ursächlich dafür sind zum einen die Komplexität der Krankheit, sowie das verhäufte Auftreten von antibiotikaresistenten BakterienAntimikrobielle Peptide (APs) sind ein essentieller Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Sie haben die Fähigkeit Bakterien direkt zu töten, und Reaktionen des Immunsystems zu beeinflussen. Diese Eigenschaften machen APs zu einem wichtigen und interessanten Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von schweren backteriellen Infektionen. Antimikrobielle Peptide werden von Immun-zellen produziert oder durch das enzymatische Zerschneiden von Proteinen freigesetzt. Die in dieser Arbeit untersuchten APs enstehen durch das Zerschneiden des Gerinnungsproteins Thrombin bzw. eines weiteren Proteins namens Tissue Factor Pathway Inhibior 2 (TFPI-2). Der Hauptschwerpunkt der Arbeiten I-III lag auf der Charakterisierung dieser neu entdeckten Peptide im Bezug auf ihre Fähigkeit, die durch Bakterien induzierte Immunantwort zu modulieren. Die Daten der Arbeit I zeigen, dass Thrombinpeptide die Zytokin-freisetzung aktivierter Immunzellen reduzieren. Darüber hinaus können diese Peptide die Aktivierung der Gerinnungskaskade minimieren und Bakterien direkt abtöten.Durch das Zusammenspiel der oben beschriebenen Eigenschaften konnten Thrombinpeptide die Sterblichkeitstsrate in bakteriellen Infektionen im Tiermodell drastisch senken.Arbeit II beschäftigte sich mit der Frage, wie genau Thrombinpeptide die Immunantwort von Monozyten und Macrophagen beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Peptide direkt an Bakterien und deren Bestandteile, aber auch an die Immunzellen binden. Damit können sie die Erkennung der Bakterien durch die Immunzelle unterbinden und somit auch die Immunzellaktivierung.Das in Arbeit III charakterisierte TFPI-2 Peptid EDC34 inhibierte die Aktivierung des Gerinnungssytems. Darüber hinaus stimulierte es die Abtötung der Bakterien durch das Komplementsystem. Auch EDC34 konnte die Sterblichkeitstsrate in Tiermodellen mit Escherichia coli bzw. Pseudomonas aeruginosa induzierter Sepsis signifikant reduzieren. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass beide Peptidgruppen signifikante antibakterielle und antikoagulante Funktionen aufweisen und sie sich deshalb für die Entwicklung neuer, Peptid-basierter Therapien eignen könnten.Die Experimente der Arbeit IV konzentrierten sich auf die Erforschung neuer Eigenschaften des Proteins Heparin Cofactor II (HCII). HCII reguliert die Aktivierung von Thrombin und trägt damit zur Modulierung der Gerinnungskaskade bei. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Konzentration von HCII im Blut, während bakterieller Infektionen abnimmt, allerdings war eine Funktion von HCII in Infektionen bisher noch nicht bekannt. Die Daten in dieser Studie demonstrieren eine bislang nicht bekannte antibakterielle Aktivität des Proteins, die erst nach Abschneiden, bestimmter Proteinteile aktiviert wird. Mit Hilfe von Experimenten im Tiermodell und der Analyse von Patientenproben konnten wir bestätigen, dass HCII tatsächlich an der Bekämpfung bakterieller Infektionen beteiligt ist.