Frontotemporal dementia - symptoms and brain pathology

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Frontotemporal demens (FTD) är en grupp av demenssjukdomar som främst drabbar hjärnans pannlober och främre tinninglober. Gemensamt för FTD-sjukdomarna är en fortskridande nervcellsförlust och förtvining av framför allt hjärnbarken. Sjukdomen medför personlighetsförändring med beteendestörningar, förändringar i känsloliv och kognitiva svårigheter. En försämring av språk och talförmåga samt motoriska symptom är också vanligt förekommande. Hos yngre som drabbas av demenssjukdom (<65 år) utgör FTD uppemot 20 % och är näst Alzheimers sjukdom den vanligaste demenssjukdomen. Sjukdomen börjar smygande, oftast i 50-60 års ålder, men debut både så tidigt som i 30-40 års ålder eller över 80 år förekommer. Överlevnad från symptomdebut är oftast 8-10 år, men kan variera mellan 2 och 25 år. Orsakerna till FTD-sjukdomarna är fortfarande ofullständigt kända, diagnosen är svår att ställa och den diagnostiska förseningen kan vara flera år. Beroende på vilka symptom som är mest framträdande kan FTD delas in i flera varianter; beteendevariant (bvFTD), två språkvarianter som kallas progressiv ickeflytande afasi (PNFA) respektive semantisk demens (SD) samt FTD med motorneuronsjukdom/amyotrofisk lateralskleros (FTD-ALS). Nya forskningsfynd inkluderar även de båda Parkinsonliknande sjukdomarna progressiv supranukleär pares (PSP) och corticobasal degeneration (CBD). Fortfarande föreligger stora svårigheter att utifrån den kliniska bilden förutsäga vilka underliggande hjärnförändringar som ligger bakom hos den enskilde individen. Hos majoriteten av FTD-patienterna återfinns ett av tre hittills identifierade sjukliga proteiner och dessa ligger numera till grund för den neuropatologiska diagnostiken; Tau, TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) eller FUS (fused in sarcoma). Inom såväl den tau-positiva som den TDP-43 positiva gruppen finns ytterligare undergrupper. Ärftlighet för liknande demenssjukdom förekommer hos ca 30-50% av patienterna. Hos en del patienter kan man påvisa en av flera genetiska mutationer. En nyligen upptäckt förändring på kromosom 9 (C9ORF72) har visat sig vara den vanligaste genetiska orsaken till FTD i Skandinavien. 47 Hög förekomst av psykiska sjukdomar (såsom schizofreni) har noterats hos släktingar till patienter med FTD men mer forskning behövs för att verifiera dessa fynd. I nuläget finns ingen botande eller bromsande behandling. En förutsättning för att kunna utveckla verksamma behandlingar är dels att ställa korrekt diagnos i tidigt sjukdomsskede samt att hitta markörer för vilka hjärnförändringar som föreligger. En sådan sjukdomsmarkör skulle t ex kunna vara ett protein som kan mätas i blod eller ryggvätska. Min doktorsavhandling fokuserar dels på bakomliggande faktorers betydelse för uppkomst av FTD, dels studier av kliniska kännetecken och sjukdomsmarkörer som kan förbättra diagnostik och ha betydelse för vård och behandling. I studie I fann vi att proteinet neurofilament light (NFL) i ryggvätskan var förhöjt vid FTD jämfört med friska kontroller och patienter med Alzheimers sjukdom. Nivån av NFL var högst i den kliniska undergruppen SD. Vid neuropatologiskt verifierad FTD fann vi högst NFL-nivåer i de fall där vi inte kunde påvisa sjuklig ansamling av proteinet tau i hjärnan. Kliniska symptom och neuropatologiska fynd studerades i tre generationer i en stor familj med bvFTD där C9ORF72 identifierats (studie II). Vi fann en överraskande hög förekomst av psykotiska symptom och smärtproblematik (icke typiska demenssymptom). Den neuropatologiska undersökningen visade att patienterna hade det sjukliga proteinet TDP-43 i hjärnan. De oväntade resultaten med hög förekomst av såväl smärtproblematik som psykotiska symptom motiverade till fortsatta studier av dessa specifika symptom hos ett större antal patienter. I arbete III och IV analyserades kliniska journaler och hjärnmaterial från 97 demenspatienter som under livet följts på Psykogeriatriska kliniken i Lund (nuvarande Minneskliniken) och som vid neuropatologisk undersökning på Neuropatologen i Lund under åren 1969-2013 påvisats ha FTD-förändringar i hjärnan. Vi fann att genomsnittlig ålder vid insjuknandet var 58 år. 93% insjuknade före 70 års ålder. Sjukdomsdurationen varierade mellan 1 och 28 år, men var i genomsnitt 8 år. Vi fann ingen könsskillnad. Ärftlighet för liknande demenssjukdom förelåg hos 40%. Arbete III fokuserade på kroppsliga klagomål (smärta, bl. a. från mage och tarm, muskler/skelett, huvudvärk/migrän) samt avvikande smärtreaktion (överdriven eller utebliven smärtreaktion). Vi fann att långvarig smärtproblematik, utan medicinsk påvisbar orsak, eller avvikande smärtreaktion förelåg hos ca 40% av patienterna. Ingen säker koppling till förändringar i specifika hjärnområden eller någon viss proteinpatologi kunde identifieras. 48 I arbete IV studerades förekomsten av psykotiska symptom och dess eventuella relation till specifika hjärnförändringar. Psykotiska symptom (hallucinationer, vanföreställningar, eller paranoia) förekom någon gång under sjukdomsförloppet hos cirka 1/3 av alla patienter och fanns hos patienter inom alla proteinpatologiska undergrupper. Allra vanligast var det hos patienter med proteinet FUS eller hos de patienter där vi inte kunde hitta något specifikt protein. Vi fann en stark koppling mellan psykotiska symtom och högersidiga hjärnförändringar. I samma studie såg vi att yngre patienter initialt fick andra diagnoser än FTD, oftast depression eller psykos, i betydligt högre utsträckning än äldre patienter. 42% av alla FTD patienter fick initialt en psykiatrisk diagnos och 34% en annan demensdiagnos. Senare i förloppet fick dock majoriteten korrekt diagnos, men det dröjde i genomsnitt 4 år från de första sjukdomssymptomen. Longitudinella studier där man under sjukdomsförloppet fokuserar på olika symptom och markörer samt i uppföljning även korrelerar dessa fynd till sjukliga förändringar i hjärnan ökar vår möjlighet att ställa rätt diagnos tidigt och kan i förlängningen bidra till att finna behandlingsmetoder.