Maf and Mitf transcription factors regulate pancreatic endocrine cell differentiation and function

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Patienter med diabetes kan inte kontrollera blodsockernivåerna på grund av att de saknar insulinproducerande celler eller har icke fungerande insulinproducerande celler. Det finns olika typer av diabetes där typ 1 diabetes och typ 2 diabetes är de vanligaste formerna. Den mest framgångsrika behandling mot typ 1 diabetes är transplantation av insulinproducerande celler, så kallade öar, från donatorer. Dock finns det inte tillräckligt med donatorer. Ett annat alternativ är att framställa insulinproducerande celler från bland annat mänskliga embryonala stamceller. För att lyckas med detta krävs det att vi vet hur bukspottkörteln normalt bildas i däggdjur. Bukspottkörteln är det organ där de insulinproducerande cellerna finns. Bukspottkörteln har bland annat till uppgift att producera hormoner (insulin och glukagon) som kontrollerar blodsockernivåerna. Denna process styrs av olika faktorer såsom MafA och MafB. MafB är viktigt för bildandet av både insulinpoducerande och glukagonrpoducerande celler. Möss som saknar MafB har färre insulin- och glukagonproducerande celler men de insulin celler som finns kvar har MafA. Möss som saknar MafA är normala under fosterstadiet men utvecklar så småningom diabetes. Jag har jämfört olika gener i vanliga möss och i möss som saknar Maf faktorer för att se vilka gener som är viktiga för insulincellers mognad och funktion. Vi såg att många kända faktorer var reglerade såsom insulin, glukagon, Glut2 och PC2 men också icke kända gener involverade i funktionen av insulinceller identifierades. I de möss som saknade Maf faktorer var följande gener nedreglerade; Neuronatin (Nnat), islet-specific zinc transporter (Slc30a8), islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-2 protein ( G6pc2) och microphthalmia associated transcription factor (Mitf) medans retinol binding protein-4 (Rbp4) var uppreglerad. Jag har visat att det finns lägre nivåer av Mitf i bukspottkörteln från möss som saknar MafA och MafB. Jag har också visat att Mitf produceras i bukspottkörteln under fosterstadiet och i öarna i vanliga möss. Möss som saknar Mitf har icke fungerande insulinproducerande celler. Detta såg jag både när mössen injicerades med sockerlösning och när djuren fastades. När öarna ifrån dessa djur utsätts för socker utsöndrar de mer insulin och dessa möss har även högre nivåer av insulin i blodet när de är fastande. De faktorer som styr regleringen av blodsockernivåer i blodet och insulincellernas funktion finns i högre nivåer i möss som saknar Mitf än i vanliga möss. Jag har också visat att Mitf direkt reglerar dessa gener som styr både blodsocker nivåerna och insulincellernas funktion.