Intestinal barrier function in health and disease

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Tarmslemhinnans förmåga att ta upp olika näringsämnen från tarmen är essentiell för vår överlevnad men den utgör också en viktig skyddsbarriär mellan tarminnehållet och blodbanan. Tarminnehållet består till stor del av bakterier och ej nedbrutna födoämnesmolekyler vilka kan ge upphov till patologiska tillstånd om de passerar tarmväggen. Ökad kunskap om tarmens funktion som barriär är därför av stort betydelse för att förhindra invasion av skadliga ämnen vid sjukdom eller skada i tarmkanalen. Små vattenlösliga substanser passerar tarmens slemhinna huvudsakligen via passiv diffusion genom slemhinnans celler medan större partiklar tages upp aktivt via olika transportproteiner på cellens yta. En mindre mängd passerar mellan dessa celler. Vi fann att tarm-permeabiliteten (tarmslemhinnans förmåga att släppa igenom substanser) för olikstora molekyler varierar i olika delar av tarmen (delarbete I), passagen för små och medelstora molekyler är högre i tunntarmen jämfört med tjocktarmen. Stora molekyler passerar i mycket begränsad omfattning men ingen regional skillnad i upptag över tarmslemhinnan kunde påvisas. Dessutom kunde vi visa att det finns permeabilitetes-skillnader mellan människa och andra djurslag. I avhandlingen har permeabiliteten i normal frisk tarm jämförts med tarm från patienter med akut och kronisk tjocktarmsinflammation (ulcerös kolit) (delarbete II). Vi fann en högre passage i tarmsegment från patienter med ulcerös kolit. Permeabiliteten var korrelerad till graden av inflammation, högre för den akuta, jämfört med den kroniska, gruppen. Slemhinna som blivit utsatt för röntgenstrålning visade en högre genomsläppligheten för olikstora molekyler samt en atrofi (skrumpning) av slemhinnan (delarbete III). Intilliggande, ej bestrålad, tarmslemhinna var emellertid opåverkad vilket tyder på att den strål-inducerade skadan är lokal. Patienter med cancer i urinblåsan kan få denna bortopererad och ersatt med del från tunntarmen eller tjocktarmen. Huruvida tarmslemhinnan och dess barriäregenskaper kan anpassas till att fungera som en urinbehållare och tillfälligtvis utstå höga tryck studerades i delarbete IV. Vi fann en oförändrad permeabilitet för olikstora molekyler vilket indikerar att tarmslemhinna anpassar sig väl till denna nya miljö. Tarmens rörelse, blodflöde och upptag och sekretion av olika molekyler är delvis reglerad av tarmens eget nervsystem (enteriska nervsystemet), bestående av cellkroppar och nervfiber, lokaliserade i de olika tarmskikten. Ett stort antal hormoner har påvisats och isolerats i tarmväggens nervsystem. Kunskapen om dessa så kallade neuropeptider är ytterst sparsam men det är rimligt att tänka sig att dessa spelar en roll vid regleringen av tarmens absorption av vatten och nutrienter. Man vet sedan tidigare att neuropeptider kan öka tarmslemhinnans sekretion vilket i sig kan vara en permeabilitetshämmande faktor eftersom man därvid erhåller ett "motflöde" av vatten som förhindrar diverse substanser att nå tarmens cellskikt. I del-arbete V fann vi att neuropeptiderna PACAP och VIP kan påverka transport av elektrolyter i tjocktarmens slemhinna och att effekten utövas dels direkt på tarmslemhinnans celler och dels via det enteriska nervsystemet. Sambandet mellan jontransport och permeabilitet är emellertid inte klarlagd och kommer att studeras i framtida studier.