Arthritis Susceptibility and Tolerance in Collagen Transgenic Mice

Sammanfattning: Popular Abstract in Swedish Är ledgångsreumatism en immunreaktion mot brosk? Kroppens immunförsvar bygger på ett antal olika vita blodkroppar, immunceller, som cirkulerar i blod och lymfa på spaning efter främmande och farliga "angrepp". Immuncellerna sägs svara på "angrepp", sådana immunsvar dirigeras av s k T-hjälparceller (Th-celler). Th-cellerna kommer från benmärgen, men de blir inte funktionella förrän de passerat tymus (brässen) där Th-cellerna mognar och lär sig att skilja på kroppens egna och främmande proteiner. Det finns också en process utanför tymus, s k perifer T-cellstolerans, där mogna Th-celler ytterligare lär sig att skilja på kroppsegna och främmande proteiner. Immunförsvaret fyller en viktig skyddande funktion, men ibland går det snett. Vid autoimmuna sjukdomar angrips kroppens egna vävnader, vilket kan få katastrofala följder som t ex vid diabetes och multipel skleros. Th-cellerna tror då att de kroppsegna proteinerna är främmande och farliga. Denna avhandling handlar om 1) hur unga Th-celler inte vet om våra broskspecifika proteiner är kroppsegna eller främmande, om 2) hur immunsystemet har löst detta för att minimera risken för autoimmuna brosksjukdomar samt om 3) hur sådana ändå kan uppkomma. Till min hjälp har jag haft försöksdjur, möss, och en modell för ledgångsreumatism, kollagen typ II-inducerad artrit (CIA). Kollagen typ II (CII) är ett protein som bara finns i brosk. Om man immuniserar möss med främmande CII får man ett immunsvar mot både främmande och musens egna CII. Detta visar indirekt att immunsystemet inte vet om att broskproteinet CII är kroppseget, utan reagerar som om det vore främmande och potentiellt farligt. För att närmare kunna studera T-celler i CIA har jag gjort brosktransgena möss genom att göra en mycket liten förändring (mutation) i musens kollagen typ II. Den "nya" CII-biten känns igen av likadana Th-celler som känner igen främmande CII. Jag kan då följa dessa Th-celler som nu har blivit självreaktiva (eftersom den främmande CII-biten nu finns i musens brosk). De brosktransgena mössen är mottagliga för modellsjukdomen, CIA, vilket visar att Th-cellernas inlärning att broskspecifika proteiner är kroppsegna brister. Nästa steg var att undersöka hur. Genom att använda vuxna möss (som har mogna Th-celler cirkulerande i sin kropp) och operera bort tymus från dem, stoppade jag den fortlöpande påfyllningen av Th-celler som normalt sker. Därefter upprepade jag försöket. Transgena möss utan tymus utvecklade också CIA, självreaktiva Th-celler har toleriserats men kan ändå förmedla sjukdom. Genom att jämföra "byggstenarna" från olika källor av CII samt med andra kollagener, som inte är broskspecifika, kan man förutspå hur starka immunsvar kollagenet framkallar. Ju mer främmande desto starkare immunsvar. Det är inte bara själva "byggstenarna" som kan framkalla ett immunsvar, även socker på CII har betydelse, liksom broskkvalitet. Det pågår idag en diskussion mellan olika forskare om ledgångsreumatism är en autoimmun sjukdom eller "bara" en sjukdom med kronisk ledinflammation. Den modell jag jobbat med, CIA, är autoimmun. Det är svårt att isolera broskreaktiva T-celler från mössen. Det har också varit mycket svårt att isolera sådana celler från patienter med ledgångsreumatism, därav diskussionen. Mitt arbete ger en förklaring till detta. Genom en effektiv "nedtystning" (tolerisering) minskar risken för immunreaktioner mot brosket och samtidigt blir det svårt att påvisa T h-cellernas existens med traditionella laboratoriemetoder. Det finns en liten population självreaktiva T h-celler som kan göra skada, men det betyder också att deras närvaro inte är tillräcklig i sig. Det krävs även en rad andra olyckliga omständigheter för att sjukdom ska utvecklas. En stor bov i dramat är säkerligen miljöfaktorer; allt ifrån stress till infektioner. Det är också viktigt att påpeka att ledgångsreumatism är ett brett sjukdomsbegrepp, d v s olika patienter utvecklar troligtvis sjukdom av olika anledningar. Mina resultat visar att immunreaktioner mot brosk är en riskfaktor för ledgångsreumatism, men ytterligare undersökningar måste göras innan vi vet om dessa immunreaktioner kan orsaka legångsreumatism eller "bara" är en följd av sjukdomen.